Джо Манганьелло родился 28 декабря 1976 года в Питтсбурге, втором по величине городе Пенсильвании. Детство мальчика прошло в пригороде – местечке Mt. Lebanon. Его отец Чарльз Джон Манганьелло происходил из итальянской семьи, а мать Сьюзен Брачанау имела австрийские и армянские корни. Кроме Джо супруги воспитывали его младшего брата Николаса. Будущий актер первое время обучался в римско-католической начальной школе St. Bernard School, а затем перешел в среднюю школу Mt. Lebanon High School, которую окончил с отличием. Еще в детские годы он стал всерьез увлекаться спортом, в первую очередь футболом, баскетболом и волейболом. Манганьелло участвовал в соревнованиях в составе школьных команд и, перейдя в университет, сохранил тягу к спортивным играм.
Актерский дебют Джо состоялся в школьной постановке мюзикла «Оклахома!», где мальчик сыграл одного из ключевых персонажей – нанятого на ферму работника Джада Фрая. Первый опыт настолько вдохновил Манганьелло, что с тех пор он регулярно арендовал оборудование для съемок и вместе с друзьями снимал любительские ролики. Активно занимаясь футболом, Джо планировал связать с ним профессиональную карьеру, но, получив ряд серьезных травм, переключил внимание на актерское ремесло. Он подал документы в драматическую школу Carnegie Mellon School of Drama, однако поступить ему не удалось. Зато Манганьелло успешно прошел конкурс в Университет Питтсбурга. Через год он принял решение вновь попытать счастье на вступительных экзаменах в творческий вуз. Вторая попутка увенчалась успехом, и Джо оказался в числе семнадцати зачисленных счастливчиков.
Будучи студентом, Манганьелло успел попробовать свои силы в качестве режиссера, продюсера, сценариста и актера. В 2000 году он получил степень бакалавра в области изящных искусств. Кинематографический дебют Джо состоялся в короткометражном боевике «Из мужества 2: Из мести», снятом в 1999 году. Второй работой начинающего актера стала роль одноклассника Питера Паркера в супергеройском фильме Сэма Рэйми «Человек-паук». Картина пользовалась широким зрительским успехом и получила две номинации на премию «Оскар». В 2007 году на большие экраны вышло продолжение трилогии о Пауке, где актер также предстал в образе Флэша Томпсона. Далее последовала череда ролей в популярных телепроектах, среди которых – «Скорая помощь», «Как я встретил вашу маму» и «Холм одного дерева». В 2010 году Манганьелло утвердили на роль вервольфа Альсида Герво, близкого друга главной героини, в сериале «Настоящая кровь». Спустя пару лет Джо появился в комедии Кирка Джонса «Чего ждать, когда ждешь ребенка». Затем он сыграл в мелодраме Стивена Содерберга «Супер Майк», а в 2013 году исполнил главную мужскую роль в комедии Шона Мьюго «Обветшалый».
