Genoma humano

Representação esquemática do cariótipo diplóide humano, mostrando a organização do genoma em cromossomos, bem como bandas e subbandas anotadas conforme visto no bandeamento G. Este desenho mostra as versões feminina (XX) e masculina (XY) do 23º par de cromossomos. As alterações cromossômicas durante o ciclo celular são exibidas na parte superior central. O genoma mitocondrial é mostrado em escala no canto inferior esquerdo.

O genoma humano é o conjunto completo de sequências de ácido nucleico codificado como DNA dentro dos 23 pares de cromossomos nos núcleos das células e em uma pequena molécula de DNA encontrada nas mitocôndrias individuais. Usualmente, o genoma mitocondrial é tratado separadamente do genoma nuclear.

Os genomas humanos são compostos tanto por genes de DNA codificadores de proteínas quanto por DNAs não codificadores.

Os genomas humanos haplóides estão contidos nas células germinativas (óvulos e espermatozóides) e são constituídos por três bilhões de pares de bases de DNA, enquanto os genomas diplóides (encontrados em células somáticas) tem o dobro do conteúdo de DNA. Embora existam diferenças significativas entre os genomas de indivíduos humanos (na ordem de 0,1%), estes são consideravelmente menores que as diferenças entre humanos e seus parentes vivos mais próximos, os chimpanzés (aproximadamente 4%) e os bonobos. As primeiras sequências do genoma humano foram publicadas em fevereiro de 2001 pelo Projeto Genoma Humano e pela Celera Corporation. A conclusão da sequência do projeto do genoma humano foi publicada em 2004. O genoma humano foi o primeiro de todos os vertebrados a ser completamente sequenciado. A partir de 2012, milhares de genomas humanos foram completamente sequenciados, e muitos outros foram mapeados em níveis mais baixos de resolução. Esses dados são usados mundialmente em ciências biomédicas, antropologia, ciência forense e outros ramos da ciência. Existe uma expectativa amplamente difundida de que os estudos genômicos levarão a avanços no diagnóstico e tratamento de doenças e em novas teorias em muitos campos da biologia, por exemplo a evolução humana.

Embora a sequência do genoma humano tenha sido quase totalmente sequenciada, ela ainda não é totalmente compreendida. A maioria dos genes foi identificada por uma combinação de abordagens experimentais e de bioinformática de alto rendimento, mas ainda há muito trabalho a ser feito para elucidar melhor as funções biológicas de seus produtos (proteínas e RNA).

Existem cerca de 19 000 a 20 000 genes codificadores de proteínas humanas. A estimativa do número de genes humanos foi repetidamente revisada para baixo de previsões iniciais de 100 000 ou mais, já que a qualidade da sequência do genoma e os métodos de detecção de genes melhoraram e poderiam continuar a cair ainda mais. Sequências codificadoras de proteínas representam apenas uma pequena fração do genoma (aproximadamente 1,5%), e o resto é associado com moléculas de RNA não codificante, sequências reguladoras de DNA, LINEs, SINEs, intróns, e sequências de funções ainda indeterminadas.

Em junho de 2016, os cientistas anunciaram formalmente o HGP-Write, um plano para sintetizar o genoma humano.

Organização molecular e conteúdo genético

O comprimento total do genoma humano é superior a 3 bilhões de pares de bases. O genoma é organizado em 22 cromossomos pareados, mais o cromossomo X pareado com outro cromossomo X em fêmeas, e, em machos, com um cromossomo Y.

Cromossomos são grandes moléculas lineares de DNA contidas no núcleo da célula. O genoma também inclui o DNA mitocondrial, uma molécula circular com tamanho bem menor que o do DNA nuclear e que se localiza nas mitocôndrias.

Na tabela a seguir, estão expostas informações básicas sobre o genoma humano, baseadas em uma referência. Logo, a tabela não representa a sequência de nenhum indivíduo específico. (Fonte de dados: Ensembl genome browser release 87, December 2016 para a maioria dos valores; Ensembl genome browser release 68, julho de 2012 para miRNA, rRNA, snRNA, snoRNA.)

Cromossomo	Comprimento (mm)	Número de pares de base	Variações	Número de genes que codificam proteínas	Pseudo- genes	Quantidade de RNA não codificantes longos	Quantidade de RNA não codificantes curtos	miRNA	rRNA	snRNA	snoRNA	Misc ncRNA	Links	Posição do Centromer (Mbp)	Cumulativo (%)
1	85	248 956 422	12 151 146	2 058	1 220	1200	496	134	66	221	145	192	EBI	125	7.9
2	83	242 193 529	12 945 965	1 309	1 023	1037	375	115	40	161	117	176	EBI	93.3	16.2
3	67	198 295 559	10 638 715	1 078	763	711	298	99	29	138	87	134	EBI	91	23
4	65	190 214 555	10 165 685	752	727	657	228	92	24	120	56	104	EBI	50.4	29.6
5	62	181 538 259	9 519 995	876	721	844	235	83	25	106	61	119	EBI	48.4	35.8
6	58	170 805 979	9 130 476	1 048	801	639	234	81	26	111	73	105	EBI	61	41.6
7	54	159 345 973	8 613 298	989	885	605	208	90	24	90	76	143	EBI	59.9	47.1
8	50	145 138 636	8 221 520	677	613	735	214	80	28	86	52	82	EBI	45.6	52
9	48	138 394 717	6 590 811	786	661	491	190	69	19	66	51	96	EBI	49	56.3
10	46	133 797 422	7 223 944	733	568	579	204	64	32	87	56	89	EBI	40.2	60.9
11	46	135 086 622	7 535 370	1 298	821	710	233	63	24	74	76	97	EBI	53.7	65.4
12	45	133 275 309	7 228 129	1 034	617	848	227	72	27	106	62	115	EBI	35.8	70
13	39	114 364 328	5 082 574	327	372	397	104	42	16	45	34	75	EBI	17.9	73.4
14	36	107 043 718	4 865 950	830	523	533	239	92	10	65	97	79	EBI	17.6	76.4
15	35	101 991 189	4 515 076	613	510	639	250	78	13	63	136	93	EBI	19	79.3
16	31	90 338 345	5 101 702	873	465	799	187	52	32	53	58	51	EBI	36.6	82
17	28	83 257 441	4 614 972	1 197	531	834	235	61	15	80	71	99	EBI	24	84.8
18	27	80 373 285	4 035 966	270	247	453	109	32	13	51	36	41	EBI	17.2	87.4
19	20	58 617 616	3 858 269	1 472	512	628	179	110	13	29	31	61	EBI	26.5	89.3
20	21	64 444 167	3 439 621	544	249	384	131	57	15	46	37	68	EBI	27.5	91.4
21	16	46 709 983	2 049 697	234	185	305	71	16	5	21	19	24	EBI	13.2	92.6
22	17	50 818 468	2 135 311	488	324	357	78	31	5	23	23	62	EBI	14.7	93.8
X	53	156 040 895	5 753 881	842	874	271	258	128	22	85	64	100	EBI	60.6	99.1
Y	20	57 227 415	211 643	71	388	71	30	15	7	17	3	8	EBI	12.5	100
mtDNA	0.0054	16 569	929	13	0	0	24	0	2	0	0	0	EBI	N/A	100
total		3 088 286 401	155 630 645	20 412	14 600	14 727	5 037	1 756	532	1 944	1 521	2 213

Tabela 1 (acima) resume a organização física e o conteúdo gênico do genoma de referência humano, com links para a análise original, conforme publicado no banco de dados Ensembl do Instituto Europeu de Bioinformática (EBI) e do Wellcome Trust Sanger Institute.

Os comprimentos cromossômicos foram estimados pela multiplicação do número de pares de bases por 0,34 nanômetros - a distância entre pares de bases em uma dupla hélice do DNA.

O número de proteínas baseia-se no número inicial de transcritos de precursores RNAm e não inclui produtos de splicing alternativo, ou modificações na estrutura proteica que ocorrem após a tradução.

Variações são diferenças únicas na sequência de DNA que foram identificadas nas sequências do genoma humano analisadas pela Ensembl em dezembro de 2016. Espera-se que o número de variações identificadas aumente à medida que outros genomas pessoais sejam sequenciados e analisados. Além do conteúdo gênico mostrado nesta tabela, um grande número de sequências funcionais não expressas foram identificadas em todo o genoma humano (ver abaixo).

RNAs não-codificantes pequenos são RNAs de até 200 bases que não possuem potencial de codificação de proteínas. Estes incluem: microRNAs ou miRNAs (reguladores pós-transcricionais da expressão gênica), RNAs nucleares pequenos ou snRNAs (os componentes de RNA dos spliceosomos) e RNAs nucleolares pequenos, ou snoRNA (envolvido na orientação de modificações químicas para outras moléculas de RNA). RNAs longos não-codificantes são moléculas de RNA com mais de 200 bases que não possuem potencial de codificação de proteínas. Estes incluem: RNAs ribossômicos ou rRNAs (os componentes de RNA dos ribossomos), e uma variedade de outros RNAs longos que estão envolvidos na regulação da expressão gênica, epigenética, e regulação da atividade de genes codificadores de proteínas.

Das 126.018 variações estruturais descobertas existe variações medicamente importantes herdadas dos denisovanos nas populações oceânicas da Papua Nova Guiné e nas proximidades, incluindo uma exclusão de alta frequência no gene AQR que desempenha um papel na detecção de vírus e na regulação da resposta imune antiviral.

Completude da sequência do genoma humano

Embora o genoma humano tenha sido completamente sequenciado para todos os fins práticos, ainda existem centenas de lacunas na sequência. Um estudo recente observou mais de 160 lacunas eucromáticas, das quais 50 lacunas foram fechadas. No entanto, ainda existem numerosas lacunas nas partes heterocromáticas do genoma que são muito mais difíceis de sequenciar devido a numerosas repetições e outras sequências de características intratáveis.

Conteúdo da informação

O genoma humano de referência (GRC v38) foi compactado com sucesso para ~ 5,2 vezes (razoavelmente menos que 550 MB) em 155 minutos usando um computador de mesa com 6,4 GB de RAM.

Diagrama mostrando o número de pares de bases em cada cromossomo em verde.

O genoma humano haplóide (23 cromossomos) tem cerca de 3 bilhões de pares de bases e contém cerca de 30 000 genes. Como cada par de bases pode ser codificado por 2 bits, isso significa aproximadamente 750 megabytes de dados. Uma célula somática individual (diploide) contém o dobro dessa quantidade, isto é, cerca de 6 bilhões de pares de bases. Os homens têm menos que as mulheres porque o cromossomo Y tem cerca de 57 milhões de pares de bases, enquanto o X é cerca de 156 milhões, mas em termos de informação os homens têm mais porque o segundo X contém quase as mesmas informações que o primeiro. Como os genomas individuais variam em sequência em menos de 1% um do outro, as variações do genoma de um dado humano a partir de uma referência comum podem ser compactadas sem perda para aproximadamente 4 megabytes.

A taxa de entropia do genoma difere significativamente entre sequências codificadoras e não codificadoras. Está perto do máximo de 2 bits por par de bases para as sequências de codificação (cerca de 45 milhões de pares de bases), mas menos para as partes não codificantes. Ele varia entre 1,5 e 1,9 bits por par de bases para o cromossomo individual, exceto pelo cromossomo Y, que tem uma taxa de entropia abaixo de 0,9 bits por par de bases.

DNA mitocondrial

O DNA mitocondrial humano é de tremendo interesse para os geneticistas, uma vez que, sem dúvida, desempenha um papel em doenças mitocondriais. Também esclarece a evolução humana; por exemplo, a análise da variação no genoma mitocondrial humano levou à postulação de um ancestral comum recente para todos os seres humanos na linha de descendência materna (ver Eva mitocondrial ).

Devido à falta de um sistema para checar erros de cópia, o DNA mitocondrial (mtDNA) tem uma taxa de variação mais rápida do que o DNA nuclear. Esta taxa de mutação 20 vezes maior permite que o mtDNA seja usado para um rastreamento mais preciso da ancestralidade materna. Estudos de mtDNA em populações permitiram traçar antigos caminhos migratórios, como a migração de nativos americanos da Sibéria ou polinésios do sudeste da Ásia. Ele também tem sido usado para mostrar que não há vestígios de DNA neandertal na mistura genética européia herdada através da linhagem puramente materna. Devido à forma restritiva de todos ou nenhum tipo de herança de mtDNA, este resultado (nenhum vestígio de mtDNA de Neandertal) seria provável ao menos que houvesse uma grande porcentagem de ascendência neandertal, ou houvesse forte seleção positiva para esse mtDNA (por exemplo, 5 gerações, apenas 1 de seus 32 ancestrais contribuiu para o seu mtDNA, então se um desses 32 fosse puro Neanderthal, você esperaria que ~ 3% do seu DNA autossômico fosse de origem neandertal, mas você teria uma chance de ~ 97% de ter nenhum vestígio de mtDNA de Neanderthal).

Epigenoma

A epigenética descreve uma variedade de características do genoma humano que transcendem sua sequência primária de DNA, como o acondicionamento da cromatina, modificações de histonas e metilação do DNA, e que são importantes na regulação da expressão gênica, replicação do genoma e outros processos celulares.

Os marcadores epigenéticos podem promover ou desestimular a transcrição de certos genes, mas não afetam a sequência real dos nucleotídeos do DNA.

A metilação do DNA é uma das principais formas de controle epigenético sobre a expressão gênica e um dos tópicos mais estudados em epigenética. Durante o desenvolvimento, o perfil de metilação do DNA humano experimenta mudanças dramáticas. Nas primeiras células da linhagem germinativa, o genoma tem níveis muito baixos de metilação. Esses baixos níveis geralmente descrevem genes ativos. À medida que o desenvolvimento progride, as etiquetas de impressão dos pais levam ao aumento da atividade de metilação.

Padrões epigenéticos podem ser identificados entre os tecidos dentro de um mesmo indivíduo.

Genes idênticos que têm diferenças apenas em seu estado epigenético são chamados epialelos. Os epialelos podem ser colocadas em três categorias:

• aquelas diretamente determinadas pelo genótipo de um indivíduo.
• aquelas influenciadas pelo genótipo;
• aquelas inteiramente independentes do genótipo.

O epigenoma também é influenciado significativamente por fatores ambientais. Dieta, toxinas e hormônios afetam o estado epigenético. Estudos em manipulação dietética demonstraram que dietas com deficiência de metil estão associadas à hipometilação do epigenoma. Tais estudos estabelecem a epigenética como uma importante interface entre o ambiente e o genoma.

Ligações externas

• Ensembl O projeto Navegl Genome Browser
• Visualizador do genoma humano da Biblioteca Nacional de Medicina
• Navegador do Genoma UCSC.
• Projeto Genoma Humano.