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Bisfenolo A

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Bisfenolo A
Formula di struttura del bisfenolo A
Formula di struttura del bisfenolo A
Nome IUPAC
4,4'-(propan-2,2-diil)difenolo
Nomi alternativi
BPA
DPP[senza fonte]
4,4'-bisfenolo A
difenilolpropano
2,2-bis(4-idrossifenil)propano
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC15H16O2
Massa molecolare (u)228,3
Aspettopolvere cristallina bianca
Numero CAS80-05-7
Numero EINECS201-245-8
PubChem6623
DrugBankDBDB06973
SMILES
CC(C)(C1=CC=C(C=C1)O)C2=CC=C(C=C2)O
Proprietà chimico-fisiche
Densità (g/cm3, in c.s.)1,195
Solubilità in acqua120–300 ppm (a 21,5 °C)
Temperatura di fusione158 °C (431 K)
Temperatura di ebollizione220 °C (493 K) a 4 mmHg
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossico a lungo termine corrosivo irritante
pericolo
Frasi H317 - 318 - 361
Consigli P280 - 305+351+338 [1]
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Il bisfenolo A, solitamente abbreviato in BPA, è un composto organico di sintesi con due gruppi fenolici terminali. È noto anche come 2,2-bis (4-idrossifenil) propano. È una molecola usata come additivo nella produzione di diversi materiali, in particolar modo plastiche, ma anche resine epossidiche utilizzate per il rivestimento di metalli (es. lattine).

La sua produzione annua di 2–3 milioni di tonnellate ne fa uno dei monomeri principali nella produzione del policarbonato.

L'esposizione umana al BPA si può verificare per rilascio da parte di contenitori alimentari e ingestione o per assorbimento da parte della pelle.

Sospettato di essere dannoso per l'uomo sin dagli anni trenta, i dubbi sull'uso del BPA hanno avuto risalto sui media nel 2008, quando molti governi hanno iniziato a effettuare studi sulla sua sicurezza. In molti Paesi dell'Unione europea il BPA è stato messo al bando.

Il BPA è considerato un interferente endocrino e diversi studi hanno proposto una relazione tra l'esposizione al BPA e la comparsa di effetti avversi sulla salute, come cancro, infertilità, diabete e obesità[2]. Nel 2016 l'Autorità europea per la sicurezza alimentare ha promosso limitazioni all'uso per il rischio della salute della popolazione[3]. Numerosi studi continuano a essere portati avanti per comprendere l'effetto a basse dosi. Essendo un interferente endocrino, il BPA potrebbe avere effetti sulla salute che non seguono funzioni matematiche lineari ed essere tossico a dosi più basse di quelle prese in considerazione per le normali valutazioni normative[4].

Nel 2017 il BPA è stato aggiunto alla Candidate List of substances of very high concern dall'European Chemical Agency[5].

Sintesi

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La sintesi del bisfenolo A è stata scoperta dal russo A.P. Dianin nel 1891.[6][7]

Viene preparato tramite la condensazione dell'acetone (da cui il suffisso A nel nome)[8] con due equivalenti di fenolo. La reazione è catalizzata da un acido, come l'acido cloridrico (HCl) o una resina solfonata di polistirene. Solitamente, si usa un largo eccesso di fenolo per la piena condensazione:

sintesi catalizzata acida del bisfenolo A da fenolo e acetone

Molti chetoni sottostanno ad analoghe reazioni di condensazione. Il metodo è efficiente con il solo sottoprodotto di acqua.

Usi

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Il bisfenolo A è usato principalmente per la produzione di plastiche e i suoi derivati sono in commercio da più di 50 anni. È utilizzato nella sintesi del poliestere, dei polisulfonati, dei chetoni polieteri, come antiossidante in alcuni plastificanti e come inibitore della polimerizzazione del PVC. È un monomero chiave nella produzione delle resine epossidiche e nelle più comuni forme di policarbonato. Il policarbonato, che è pressoché infrangibile, è usato per un gran numero di prodotti per bambini, bottiglie, attrezzature sportive, dispositivi medici e odontoiatrici, lenti per gli occhiali, dischi ottici, elettrodomestici, caschi di protezione, otturazioni dentarie, tubazioni, e ovunque siano necessarie caratteristiche di durezza e resistenza. Le resine epossidiche che contengono bisfenolo A sono utilizzate, invece, come rivestimento interno nella maggior parte delle lattine per alimenti e bevande per evitare il gusto metallico. Il bisfenolo A è anche un precursore per ritardanti di fiamma, il tetrabromobisfenolo A, ed era anche usato come fungicida anticrittogamico.

Viene usato nella carta termica degli scontrini fiscali e dei biglietti.

La produzione mondiale di bisfenolo A nel 2003 "era stimata in più di 2 milioni di tonnellate". Negli USA è prodotta da Covestro, Dow Chemical Company, SABIC Innovative Plastics (già GE Plastics), Hexion Specialty Chemicals, e Sunoco Chemicals. Nel 2004 queste compagnie producevano da sole già più di 1 milione di tonnellate l'anno, contro le 7 260 tonnellate del 1991. Nel 2003 il consumo annuo negli USA era di 856 000 tonnellate, il 72% delle quali per la produzione di policarbonato e il 21% per la produzione di resine epossidiche.

Data la sua potenziale pericolosità come Interferente endocrino (EDC), negli ultimi anni viene spesso rimpiazzato da analoghi come BPB, BPE, BPF, BPS, e BPAF.[9] Sebbene gli analoghi siano una buona alternativa nella produzione, sempre più studi in campo tossicologico stanno portando alla luce effetti dannosi che questi potrebbero avere sulla salute umana.[10]

Identificazione delle plastiche

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Lo stesso argomento in dettaglio: Codici universali internazionali di riciclaggio.
Alcune plastiche della Classe 7 possono contenere bisfenolo A
Alcune plastiche del Tipo 3 possono contenere bisfenolo A

Ci sono sette classi di plastiche utilizzate per gli imballaggi. La classe 7 è polivalente e alcune di queste plastiche - come il policarbonato, spesso identificato con la sigla PC e le resine epossidiche - sono prodotte a partire dal monomero bisfenolo A.

Il tipo 3 (PVC) può contenere il bisfenolo A come antiossidante nei plastificanti.[11]

Il tipo 1 (PET), 2 (HDPE), 4 (LDPE), 5 (polipropilene PP), e 6 (polistirene PS) non subiscono il processo di polimerizzazione tramite l'uso di bisfenolo A per la produzione di imballaggi.

Effetti sulla salute

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Il bisfenolo A è considerato un interferente endocrino, attivando i recettori degli ormoni e può quindi avere effetti negativi sulla salute specialmente durante lo sviluppo dove i livelli ormonali risultano di fondamentale importanza.

Meccanismo di azione

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I recettori finora individuati per la loro interazione con il bisfenolo A sono: recettori estrogenici (ERs), recettori androgenici (ARs), recettori orfani correlati agli estrogeni (ERRs), recettori per ormoni tiroidei (THRs), recettore X del pregnano (PXR), recettori attivati dai proliferatori dei perossisomi (PPARs), recettori arilici (AhR).

Recettori estrogenici

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Il BPA ha caratteristiche strutturali che permettono alla molecola di interagire con i recettori estrogenici ERα e ERβ.

Studi sperimentali hanno dimostrato che il bisfenolo A può agire sia da agonista, nel caso del recettore ERα, sia da antagonista, nel caso del recettore ERβ[12].

In condizioni fisiologiche, ERα che ERβ sono recettori nucleari che agiscono come fattori di trascrizione dopo il legame con il naturale ligando cambiando conformazione e migrano nel nucleo.

Gli ER nel nucleo interagiscono con coattivatori e corepressori e con gli elementi reattivi agli estrogeni (ERE) nei promotori dei geni bersaglio per regolare l'espressione genica.

Gli interferenti endocrini, e tra questi il BPA, legano ERα e ERβ portando al reclutamento di coattivatori o corepressori determinando differenze nell'attività di regolazione sull'espressione genica[13] che non corrispondono alle esigeneze fisiologiche o al normale sviluppo.

Effetti tossici sulla salute

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Si stima che 0,23 parti per miliardo di bisfenolo A possano avere effetti inibitori sullo sviluppo neuronale nei feti a pochi minuti di distanza dall'assunzione. Si tende a pensare che le plastiche siano composti stabili, mentre il legame chimico tra le molecole di bisfenolo A è altamente instabile, e quindi c'è un elevato rischio che la sostanza si diffonda nell'acqua, nelle bevande o nel cibo che sono a contatto con le materie plastiche nelle quali è contenuta.

Il bisfenolo A è stato inoltre correlato allo sviluppo di numerose altre patologie a carico degli apparati riproduttori, della prostata e della mammella. Comunque in seguito all'esposizione al BPA il corpo umano metabolizza ed elimina questa sostanza rapidamente. Il bisfenolo A ha anche effetti nocivi sul cuore: il meccanismo alla base di tale effetto nocivo è stato studiato usando tecniche di imaging cellulare. Il BPA stimola la concentrazione degli estrogeni e rapidamente modifica il controllo delle concentrazioni di calcio libero dentro le cellule del cuore, ma solo nelle cellule del cuore femminili[senza fonte]. Esso provoca un aumento del rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico (la parte del muscolo cardiaco che immagazzina e rilascia gli ioni di calcio) rilascio che è la causa delle aritmie. Esse possono avere altre conseguenze dannose, in particolare un attacco di cuore. Gli studi condotti mostrano una chiara evidenza di effetti endocrini e consentono di definire una dose massima tollerabile giornaliera (TDI) di 0,05 mg/kg p.c.; per contro la valutazione della possibile esposizione umana attraverso i materiali a contatto con gli alimenti esclude un rischio significativo di eccedere la TDI. Lo U.S. National Institute of Environmental Health Sciences ha prodotto nell'aprile 2008 una bozza di valutazione del rischio per la salute umana conseguente all'esposizione complessiva attraverso gli alimenti, i prodotti di consumo e l'ambiente di vita. Il documento ha comparato gli effetti del BPA negli studi sperimentali, e le relative relazioni dose-risposta, con le informazioni disponibili sui livelli di esposizione umana, compresi gli studi - tuttora limitati - di epidemiologia e monitoraggio biologico. Le conclusioni escludono qualunque rischio - agli attuali livelli di esposizione - per la salute riproduttiva dell'adulto o per l'esito della gravidanza. Tuttavia, permangono alcune preoccupazione per il rischio di effetti a lungo termine sullo sviluppo endocrino, neurocomportamentale e riproduttivo in seguito a esposizione in utero e/o durante l'infanzia.

Ricerche

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Le prime evidenze dell'interazione ormonale del BPA vengono dagli esperimenti condotti sui ratti effettuati negli anni trenta,[14][15] ma dobbiamo aspettare il 1997 per avere prove sugli effetti avversi delle esposizioni a bassi dosaggi su animali da laboratorio.[16]

Nel 2008[17] alcuni studi hanno dimostrato la sua tossicità, gli effetti cancerogeni e gli effetti neurotossici, tanto da essere eliminato da molti prodotti, soprattutto quelli per i bambini, come biberon e giocattoli.[18][19] Studi recenti lo hanno correlato a un maggior rischio di obesità[20] dando impulso per l'attività degli adipociti.[21] Hanno confermato che esposizioni prolungate durante l'adolescenza possono favorire lo sviluppo di tumori.[22][23] Nonostante le evidenze scientifiche, gli enti come la U.S. Environmental Protection Agency[24], e l'International Agency for Research on Cancer americana[25] non hanno ancora classificato il bisfenolo A come possibile cancerogeno per l'uomo.

Effetti esposizione in basse dosi negli animali

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[26]

Dose (µg/kg/giorno) Effetti (misurati in studi su ratti e topi,
descrizioni (tra virgolette) indicati da Environmental Working Group)[27][28] 		Anno di studio
0,025 "Cambiamenti permanenti nei genitali" 2005[29]
0,025 "Cambiamenti nel tessuto mammario che predispongono le cellule all'azione degli ormoni e sostanze cancerogene" 2005[30]
1 "Effetti avversi sulla riproduzione e cancerogeni a lungo termine" 2009[31]
2 "Incrementa il peso della prostata del 30%" 1997[32]
2 "Perdita di peso, riduzione della distanza ano-genitali in entrambi i sessi, segni di pubertà precoce." 2002[33]
2,4 "Diminuzione del testosterone nei testicoli." 2004[34]
2,5 "Cellule del seno predisposte al cancro" 2007[35]
10 "Cellule della prostata più sensibili agli ormoni e cancro" 2006[36]
10 "Diminuzione comportamenti materni" 2002[37]
30 "Invertite le normali differenze sessuali nella struttura del cervello e comportamento" 2003[38]
50 Effetti avversi neurologici si verificano in primati non umani 2008[39][40]
50 Disturbi nello sviluppo ovarico 2009[41]
50 Limiti correnti sull'esposizione al bisfenolo A U.S. (linee guida dell'EPA) 1998[42]

[11]

Studi di Iain Lang

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Il primo studio incrociato sugli effetti sulla salute dell'uomo in seguito all'esposizione al bisfenolo A è stato pubblicato da Iain Lang e i suoi colleghi nel Journal of the American Medical Association. Uno studio che ha coinvolto quasi 1 500 persone ha valutato l'esposizione al bisfenolo A guardando i livelli di questa sostanza nelle urine. Gli autori hanno trovato che elevati livelli di bisfenolo A erano significativamente associati a malattie cardiache, diabete e livelli anormalmente elevati di alcuni enzimi epatici. Un editoriale sullo stesso numero osserva che, mentre questo studio che dovrà essere confermato non può provare la causalità dei risultati, non vi è un precedente per effetti analoghi in studi sugli animali, il che dà una plausibilità biologica ai risultati riportati da Lang e gli altri".[43]

Esposizione umana al bisfenolo A

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È stato dimostrato che il bisfenolo A è in grado di passare dal rivestimento interno in plastica dei contenitori metallici agli alimenti contenuti e, in misura minore, dai contenitori in policarbonato, specialmente quelli lavati con detergenti acidi e quelli usati per conservare sostanze acide o liquidi ad alta temperatura. Uno studio del 2009[44] di Health Canada ha rilevato che nella maggior parte delle bevande analcoliche confezionate in contenitori di plastica i livelli di bisfenolo A, se pur molto bassi, erano comunque rilevabili. Mentre la maggior parte dell'esposizione a questa sostanza avviene attraverso la dieta, una parte di essa può avvenire anche attraverso l'aria e l'assorbimento cutaneo.

Studi da parte della CDC hanno trovato bisfenolo A nelle urine del 95% degli adulti sottoposti a campionamento nel periodo 1988-1994 [64] e nel 93% dei bambini e degli adulti testati nel periodo 2003-2004[45]. Neonati nutriti con alimenti liquidi sono tra i più esposti, e quelli alimentati con alimenti contenuti in bottiglie in policarbonato possono assumere fino a 13 microgrammi di bisfenolo A per chilogrammo di peso corporeo al giorno (μg/kg/die; vedi tabella sotto).[46] Gli studi su animali più sensibili mostrano effetti a dosi molto inferiori, mentre l'EPA ritiene esposizioni fino a 50 mcg/kg/die sicure. Nel 2009, uno studio ha trovato che bere da bottiglie in policarbonato ha aumentato i livelli urinari di bisfenolo A di due terzi, passando da 1,2 microgrammi/grammo di creatinina a 2 microgrammi/grammo di creatinina.

Le associazioni di consumatori raccomandano alle persone che vogliono ridurre l'esposizione al bisfenolo A di evitare gli alimenti in scatole di plastica o policarbonato (che condivide il codice di identificazione 7 con molte altre materie plastiche) a meno che la confezione indichi che la plastica è esente da bisfenolo-A.[47] Il National Toxicology Panel raccomanda di evitare di mettere contenitori in plastica nei forni a microonde e di lavarli nelle lavastoviglie, perché la ripetuta esposizione alle alte temperature può deteriorare la plastica e rilasciare bisfenolo A. Sconsigliato anche l'uso di detergenti aggressivi.

Popolazione Assunzione giornaliera stimata, μg/kg/giorno.
Tavola adattata da National Toxicology Program Expert Panel Report.[48]
Bambini (0–6 mesi)
allattamento artificiale
1–11
Bambini (0–6 mesi)
allattamento al seno
0,2-1
Bambini (6–12 mesi)
1,65–13
Bambini (1,5–6 anni)
0,043–14,7
Adulti
0,008–1,5

Forme di BPA

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All’interno degli organismi esposti, il BPA è presente in due principali forme:

  • non coniugata, libera;
  • coniugata, per aggiunta di legami covalenti nelle reazioni di fase II nel metabolismo epatico.

Nella forma coniugata, il BPA ha una maggiore idrofilicità e può essere allontanato mediante le urine mentre nella sua forma libera permane all'interno dell'organismo e si localizza e bioaccumula nei tessuti ad alto contenuto lipidico.

Azioni dei governi e delle industrie

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Europa

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Unione europea

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Il Rapporto 2008 sull'Accertamento del Rischio dell'Unione europea aggiornato sul bisfenolo A pubblicato nel giugno 2008 dalla Commissione europea conclude che i prodotti a base di bisfenolo A, come il policarbonato e le resine epossidiche, sono sicure per i consumatori e l'ambiente quando usate correttamente.

Nell'ottobre 2008, l'European Food Safety Authority (EFSA) ha reso nota una dichiarazione facendo seguito allo studio di Lang concludendo che lo studio non ha fornito motivi per rivedere l'attuale TDI (dose giornaliera tollerabile) per il BPA di 0,05 mg/kg di peso corporeo.

Il 25 novembre 2010 l'UE mette al bando i biberon con bisfenolo A[49]. La decisione è stata presa dai rappresentanti dei 27 Paesi UE, a maggioranza qualificata, dopo un lungo negoziato. La produzione di biberon con bisfenolo A viene vietata a partire dal marzo 2011, mentre la loro commercializzazione e importazione a partire dal giugno 2011.

Il 16 giugno 2017 il Comitato degli Stati membri dell'Agenzia europea per i prodotti chimici di Helsinki (Echa) ha riconosciuto all'unanimità il bisfenolo A - già classificato nella lista delle "sostanze estremamente preoccupanti" per la sua tossicità per il sistema riproduttivo - come "interferente endocrino".[50]

La proposta di classificare il bisfenolo A come perturbatore endocrino era stata avanzata dalla Francia, che già ne vieta l'uso per molte più applicazioni (in particolare tutti i contenitori alimentari) che nel resto dell'UE.

La definizione di interferente o perturbatore endocrino, che adesso gli viene attribuita dall'Echa, dovrebbe ora portare l'UE ad allargare le restrizioni d'uso del bisfenolo A, sull'esempio della Francia.

Francia

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Il 24 ottobre 2008 l'Agenzia Francese per la Sicurezza Alimentare (AFSSA) conclude che il riscaldamento dei contenitori dei bambini in policarbonato nei forni a microonde, in condizioni normali (meno di 10 minuti) di riscaldamento, rispettava i limiti imposti dall'EFSA.[51]

Nel marzo 2009 il ministro francese per la salute Roselyne Bachelot-Narquin fu d'accordo con le conclusioni dell'AFSSA valutando che "Le autorità canadesi hanno deciso il divieto del BPA (dai biberon), non a causa della pressione esercitata dall'opinione pubblica, ma sulla base di validi studi scientifici".[52]

Alla luce della valutazione francese, la Commissione europea ha deciso di chiedere all'EFSA se esistono nuovi dati che possono portare a riconsiderare la valutazione tossicologica sul BPA pubblicata nel settembre 2010.[53] L'Agenzia ritiene che esistano prove scientifiche sufficienti per porre come obiettivo prioritario la riduzione dell'esposizione delle fasce di popolazione più suscettibili (donne in gravidanza e bambini piccoli). Il documento pone anche la prospettiva di sostituire l'uso del BPA in ambito alimentare. Dopo la pubblicazione del dossier, il 12 ottobre l'Assemblea nazionale francese ha approvato un disegno di legge che vieta l'uso di BPA a partire dal 2014. Il provvedimento prevede il bando della sostanza da tutti gli imballaggi alimentari.

Il 9 ottobre 2012 il Senato ha adottato una proposizione di legge che vieta la fabbricazione, l'importazione e la commercializzazione di qualsiasi prodotto relazionato con l'alimentazione con bisfenolo A (BPA) dal 2015.

Germania

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Il 19 settembre 2008 l'istituto Federale Tedesco per la valutazione dei rischi (Bundesinstitut für Risikobewertung, BfR) ha dichiarato che non vi era alcuna ragione per modificare l'attuale valutazione del rischio per bisfenolo A sulla base degli studi di Lang.[54]

Italia

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L'Italia nel 2008 ha ritenuto sicuri i limiti stabiliti dalle ricerche di Lang lasciandoli invariati.

Olanda

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Il 6 novembre 2008 l'autorità olandese per la sicurezza degli alimenti e dei consumatori (VWA), ha dichiarato in una newsletter che i biberon in plastica a base di policarbonato non rilasciano concentrazioni misurabili di bisfenolo A, e quindi sono sicuri.[55]

Svizzera

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Nel febbraio 2009 l'ufficio federale per la salute pubblica, basandosi sui rapporti di altre agenzie per la tutela della salute ha affermato che l'assunzione di bisfenolo A dal cibo non rappresenta un rischio per i consumatori, compresi neonati e bambini. Tuttavia, si consiglia un uso corretto di biberon in policarbonato ed elenca alternative al loro uso.[56]

Altri bisfenoli

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Bisfenolo S (BPS) e bisfenolo F (BPF)

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In molti prodotti BPA-free il bisfenolo A è stato rimpiazzato da analoghi strutturali come il bisfenolo S (BPS) e il bisfenolo F (BPF). Sebbene questi rappresentino una buona alternativa da un punto di vista industriale, sempre più studi stanno mettendo in evidenza il loro effetto negativo sul sistema endocrino e sullo sviluppo[57].

Note

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  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 19.04.2013
  2. ^ (EN) Susana Almeida, António Raposo e Maira Almeida‐González, Bisphenol A: Food Exposure and Impact on Human Health, in Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety, vol. 17, n. 6, 2018, pp. 1503-1517, DOI:10.1111/1541-4337.12388. URL consultato il 19 settembre 2020.
  3. ^ Bisfenolo A - ECHA, su echa.europa.eu. URL consultato il 28 marzo 2022 (archiviato dall'url originale il 26 settembre 2020).
  4. ^ Laura N. Vandenberg, Non-Monotonic Dose Responses in Studies of Endocrine Disrupting Chemicals: Bisphenol A as a Case Study, in Dose-Response, vol. 12, n. 2, 7 ottobre 2013, pp. 259-276, DOI:10.2203/dose-response.13-020.Vandenberg. URL consultato il 19 settembre 2020.
  5. ^ Erin Speiser Ihde, Stacy Zamudio e Ji Meng Loh, Application of a novel mass spectrometric (MS) method to examine exposure to Bisphenol-A and common substitutes in a maternal fetal cohort, in Human and Ecological Risk Assessment: An International Journal, vol. 24, n. 2, 30 ottobre 2017, pp. 331-346, DOI:10.1080/10807039.2017.1381831. URL consultato il 27 aprile 2020.
  6. ^ Dianin, Zhurnal russkogo fiziko-khimicheskogo obshchestva, vol. 23, 1891, pp. 492–.
  7. ^ (DE) Zincke, Theodor, Über die Einwirkung von Brom und von Chlor auf Phenole: Substitutionsprodukte, Pseudobromide und Pseudochloride, in Justus Liebigs Annalen der Chemie, vol. 343, 1905, pp. 75–99, DOI:10.1002/jlac.19053430106.
  8. ^ Uglea, Constantin V.; Ioan I. Negulescu, Synthesis and Characterization of Oligomers, CRC Press, 1991, p. 103.
  9. ^ Erin Speiser Ihde, Stacy Zamudio e Ji Meng Loh, Application of a novel mass spectrometric (MS) method to examine exposure to Bisphenol-A and common substitutes in a maternal fetal cohort, in Human and Ecological Risk Assessment: An International Journal, vol. 24, n. 2, 17 febbraio 2018, pp. 331-346, DOI:10.1080/10807039.2017.1381831. URL consultato il 26 aprile 2020.
  10. ^ (EN) Naoko Ohtani, Hidetomo Iwano e Koshi Suda, Adverse effects of maternal exposure to bisphenol F on the anxiety- and depression-like behavior of offspring, in Journal of Veterinary Medical Science, vol. 79, n. 2, 2017, pp. 432-439, DOI:10.1292/jvms.16-0502. URL consultato il 27 aprile 2020.
  11. ^ a b (EN) Helmut Fiege, Heinz-Werner Voges, Toshikazu Hamamoto, Sumio Umemura, Tadao Iwata, Hisaya Miki, Yasuhiro Fujita, Hans-Josef Buysch, Dorothea Garbe, Wilfried Paulus, Phenol Derivatives, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Weinheim, Wiley-VCH, 2002, DOI:10.1002/14356007.a19_313.
  12. ^ Filippo Acconcia, Valentina Pallottini e Maria Marino, Molecular Mechanisms of Action of BPA, in Dose-Response, vol. 13, n. 4, 7 ottobre 2015, DOI:10.1177/1559325815610582. URL consultato il 19 settembre 2020.
  13. ^ Eui-Ju Hong, Se-Hyung Park e Kyung-Chul Choi, Identification of estrogen-regulated genes by microarray analysis of the uterus of immature rats exposed to endocrine disrupting chemicals, in Reproductive Biology and Endocrinology, vol. 4, 29 settembre 2006, p. 49, DOI:10.1186/1477-7827-4-49. URL consultato il 19 settembre 2020.
  14. ^ E. C. Dodds and Wilfrid Lawson, "Synthetic Œstrogenic Agents without the Phenanthrene Nucleus", Nature, 137 (1936), 996.
  15. ^ E. C. Dodds and W. Lawson, Proceedings of the Royal Society of London, Series B, Biological Sciences, 125, #839 (27-IV-1938), pp. 222–232.
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  17. ^ Draft Screening Assessment for The Challenge Phenol, 4,4' -(1-methylethylidene) bis- (Bisphenol A) Chemical Abstracts Service Registry Number 80-05-7. Archiviato il 5 settembre 2012 in Internet Archive. Health Canada, 2008.
  18. ^ (EN) Lee YM, Seong MJ, Lee JW, et al, Estrogen receptor independent neurotoxic mechanism of bisphenol A, an environmental estrogen, in J. Vet. Sci., vol. 8, n. 1, marzo 2007, pp. 27–38, PMID 17322771 (archiviato dall'url originale il 18 aprile 2009).
  19. ^ (EN) Zsarnovszky A, Le HH, Wang HS, Belcher SM., Ontogeny of rapid estrogen-mediated extracellular signal-regulated kinase signaling in the rat cerebellar cortex: potent nongenomic agonist and endocrine disrupting activity of the xenoestrogen bisphenol A, in Endocrinology., vol. 146, n. 12, 2005, pp. 5388–96, DOI:10.1210/en.2005-0565, PMID 16123166.
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Bibliografia

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