SLC6A4
Serotoninski transporter (SERT ili 5-HTT), znan i kao natrij-ovisni serotoninski transporter član 4 porodice 6 rastvornih nosača je protein koji je kod ljudi kodiran genom SLC6A4.[5] SERT je tip monoaminskog transportera proteina koji ponovno transportira serotonin iz sinapsne pukotine natrag u presinapsni neuron.[6]
Ovaj transport serotonina putem proteina SERT prekida djelovanje serotonina i reciklira ga na način koji ovisi o natriju. Ovaj protein je meta mnogih antidepresiva iz klase SSRI i tricikličnih antidepresiva.[7] Član je porodice natrij: neurotransmiterski simporteri. Pokazano je da ponovljeni polimorfizam u promotoru ovog gena utiče na brzinu unosa serotonina i može imati ulogu u sindromu iznenadne smrti novorođenčeta, agresivnom ponašanju kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću, posttraumatskom stresnom poremećaju i osjetljivosti na depresiju kod ljudi koji proživljavaju emocijske traume.[8]
Mehanizam djelovanja
[uredi | uredi izvor]Transporteri ponovnog preuzimanja serotonina ovise i o koncentraciji kalijevih iona u citoplazmi i o koncentracijama natrijevih i hloridnih iona u vanćelijskoj tečnosti. Da bi transporter serotonina pravilno funkcionirao, potreban je membranski potencijal stvoren natrij-kalij adenozin-trifosfatazom.
Transporter serotonina prvo veže natrijev ion, zatim serotonin, a zatim i hloridni ion, pa je omogućeno da se, zahvaljujući membranskom potencijalu, unutar ćelije preokrene, oslobađajući sve prethodno vezane elemente. Odmah nakon oslobađanja serotonina u citoplazmi, kalij-ion veže se za transporter, koji se sada može vratiti u svoje aktivno stanje.[9]
Funkcija
[uredi | uredi izvor]Transporter serotonina uklanja serotonin iz sinapsne pukotine natrag u sinapsni sinapsna dugmad. Dakle, on prekida efekte serotonina i istovremeno omogućava njegovu ponovnu upotrebu u presinapsnom neuronu.
Između ćelija, neuroni komuniciraju pomoću hemijskih glasnika, kao što je serotonin. Transportni protein, reciklirajući serotonin, regulira njegovu koncentraciju u pukotini, ili sinapsi, a time i svoje učinke koje prima na receptore neurona.
Medicinske studije pokazale su da su promjene u metabolizmu transportera serotonina izgleda povezane sa mnogim različitim pojavama, uključujući alkoholizam, kliničku depresiju, opsesivno-kompulzivni poremećaj (OCD), romantičnu ljubav,[10] hipertenziju i generaliziranu socijalnu fobiju.[11]
Transporter serotonina prisutan je i u trombocitima; tamo serotonin funkcionira kao vazokonstriktivna supstanca. Također služi i kao signalna molekula za indukciju agregacije trombocita.
Farmakologija
[uredi | uredi izvor]U 1995. i 1996. naučnici u Evropi identificirali su polimorfizam 5-HTTLPR, transporter serotonina u genu SLC6A4.[12][13] U decembru 1996., grupa istraživača predvođena D.A. Collierom iz američkog „Instituta za psihijatriju, psihologiju i neuroznanost“ objavila je svoja otkrića da je, "5-HTTLPR–ovisna varijacija u funkcionalnoj ekspresiji 5-HTT potencijalnp genetički faktor osjetljivosti afektivnih poremećaja."[14]
SERT obuhvata plazemamembranu 12 puta. Pripada porodici transportera monoamina NE, DA, SERT. Transporteri su važna mjesta za agense koji liječe psihijatrijski poremećaj. Lijekovi koji smanjuju vezanje serotonina za transportere (inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina ili SRI) koriste se za liječenje mentalnih poremećaja. Selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) fluoksetin i triciklični antidepresiv (TCA) klomipramin primjeri su inhibitora ponovnog uzimanja serotonina (SRI).
Nakon razjašnjenja struktura homolognog bakterijskog transportera, LeuT, kokristaliziranog sa tricikličnim antidepresivom u predvorju koji je vodio iz vanćelijskog prostora do središnjeg mjesta supstrata, zaključeno je da ovo mjesto vezanja predstavlja i relevantno mjesto za vezivanje antidepresiva u SERT-u.[15] Međutim, studije na SERT-u pokazale su da se triciklični antidepresivi i selektivni inhibitori ponovnog vezanja serotonina vežu za centralno mjesto vezanja koje se preklapa s mjestom vezanja supstrata.[16][17][18] Transporter dopamina u Drosophila, koji ima farmakološka svojstva slična SERT-u, kristalizirao je tricikličkim antidepresivima i potvrdio raniji nalaz da je mjesto vezanja supstrata ujedno i mjesto vezanja antidepresiva.[19]
Ligandi
[uredi | uredi izvor]- DASB
- Spoj 4b: Ki = 17 pM; 710-savijen i 11.100 puta selektivno preko DAT-a i NET-a [20]
- Spoj (+)-12a: Ki = 180 pM na hSERT; >1000-naborski selektivni, preko hDAT, hNET, 5-HT1A i 5-HT6.[21] Izosteri[22]
- 3-cis-(3-Aminociklopentil)indol 8a: Ki = 220 pM[23]
- Alosterni modulator: 3′-Metoksi-8-metil-spiro{8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3,5′(4′H)-izoksazol (spoj 7a)[24]
- Alosterni modulator: p- Trifluorometil - metkatinon[25]
Genetika
[uredi | uredi izvor]
Gen koji kodira transporter serotonina zvani porodica rastvornih nosača supstance 6 (transporter neurotransmitera, serotonin), član 4 (SLC6A4, vidi porodica rastvornih nosača). Kod ljudi, gen je pronađen na hromosomu 17 na lokaciji 17q11.1–q12.[27]
Mutacije povezane s genom mogu rezultirati promjenama u funkciji transportera serotonina, a eksperimenti sa miševima identificirali su više od 50 različitih fenotipskih promjena kao rezultat genetilke varijacije. Ove fenotipske promjene mogu, naprimjer, biti povećana anksioznost i disfunkcija crijeva.[28] Neke od ljudskih genetičkih varijacija povezanih s genom jesu:[28]
- Varijacija dužine u polimorfnom regionu vezanom za gen serotonin (5-HTTLPR)
- rs25531 — jednonukleotidni polimorfizam (SNP) u 5-HTTLPR
- rs25532 — drugi SNP u 5-HTTLPR
- STin2 — varijabilni broj tandemskih ponavljanja (VNTR) u funkcionalnom intronu 2
- G56A na drugom egzonu
- I425V na devetom egzonu
Varijacija dužine 5-HTTLPR
[uredi | uredi izvor]Prema članku iz 1996 u The Journal of Neurochemistry, promotorska regija gena SLC6A4 sadrži polimorfizam s "kratkim" i "dugim" ponavljanjima u regiji: 5-HTT-povezanih polimorfna regija (5-HTTLPR ili SERTPR).[29] Kratka varijacija ima 14 ponavljanja sekvence, dok duga ima 16 ponavljanja.[27] Drugi članak iz 1996. saopćio je da kratka varijacija dovodi do slabije transkripcije SLC6A4, a utvrđeno je da delimično može objasniti anksioznnu osobinu ličnosti.[30] Polimorfizam HTTLPR može se dalje dijeliti: Jedna studija objavljena 2000. godine pronašla je 14 alelnih varijanti (14-A, 14-B, 14-C, 14-D, 15, 16-A, 16-B, 16-C, 16-D, 16-E, 16-F, 19, 20 i 22) u grupi od oko 200 Japanaca i kavkazoida.[27]
Osim što mijenja ekspresiju SERT proteina i koncentracije vanćelijskog serotonina u mozgu, varijacija 5-HTTLPR povezana je s promjenama u strukturi mozga. Jedna studija iz 2005. otkrila je manje sive materije u perigenualnom prednjem cingulatnom korteksu i amigdalama za nositelje kratkih alela 5-HTTLPR polimorfizma u poređenju sa ispitanicima sa genotipom dugi/dugi[31]
Suprotno tome, metaanaliza iz 2008. godine nije otkrila značajnu ukupnu povezanost između polimorfizma 5-HTTLPR i autizma.[32] Pretpostavljena interakcija gena i okoline između alela kratki /kratki 5-HTTLPR i životnog stresa kao prediktora za veliku depresiju doživjela je sličnu sudbinu: nakon uticajnog[33] početnog izvještaja iz 2003. godine[34] bilo je mješovitih rezultata u replikaciji u 2008,[35] a metaanaliza iz 2009. bila je negativna.[36] See 5-HTTLPR for more information.
rs25532
[uredi | uredi izvor]rs25532 je SNP (C>T) blizu lokusa 5-HTTLPR. Ispitivan je u vezi sa opsesivno impulzivnim poremećajem (OCD).[37]
I425V
[uredi | uredi izvor]I425V je rijetka mutacija devetog egzona. U 2003. istraživači iz Japana i SAD-a izvijestili su da su pronašli ovu genetičku varijaciju u nepovezanim porodicama sa OCD i otkrili su da to dovodi do neispravne funkcije i regulacije transportera. Druga varijanta u istom genu nekih pacijenata s ovom mutacijom sugerira genetički "dvostruki pogodak", što rezultira većim biohemijskim efektima i težim simptomima.[38]
VNTR in STin2
[uredi | uredi izvor]Drugi nekodirajući polimorfizam je VNTR u drugom intronu (STin2). U studiji iz 2005. pronađeno je sa tri alela ponavljanja: 9, 10 i 12 ponavljanja. Metaanaliza otkrila je da je 12 ponovljenih alela polimorfizma STin2 VNTR imalo neku manju (sa odnosom šansi 1,24), ali statistički značajnu povezanost sa shizofrenijom.[39]
Metaanaliza iz 2008. godine nije otkrila značajnu ukupnu povezanost između polimorfizma STin2 VNTR i autizma.[32] Nadalje, metaanaliza 2003. afektivnog poremećaja, velikog depresivnog poremećaja i bipolarnog poremećaja pronašla je manju povezanost sa polimorfizmom introna 2 VNTR, ali rezultati meta-analize bili ovisni o velikom učinku jedne pojedinačne studije.[40]
Polimorfizam je takođe povezan sa osobinama ličnosti, prema ruskoj studiji iz 2008. godine koja je otkrila da osobe sa alelom STin2.10 imaju nižu neurotičnosti, mjerenu prama Eysenck Inventar Person.[41]
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000108576 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000020838 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "SLC6A4 Gene (Protein Coding)".
- ^ "SLC6A4 - Sodium-dependent serotonin transporter - Homo sapiens (Human) - SLC6A4 gene & protein".
- ^ Squire, Larry; et al., ured. (2008). Fundamental neuroscience (3rd izd.). Amsterdam: Elsevier / Academic Press. str. 143. ISBN 978-0-12-374019-9.
- ^ "Entrez Gene: SLC6A4 solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, serotonin), member 4".
- ^ "Mechanism of Action of the Serotonin Transporter". web.williams.edu. Pristupljeno 28. 12. 2016.
- ^ Marazziti D, Akiskal HS, Rossi A, Cassano GB (maj 1999). "Alteration of the platelet serotonin transporter in romantic love". Psychological Medicine. 29 (3): 741–5. doi:10.1017/S0033291798007946. PMID 10405096.
- ^ van der Wee NJ, van Veen JF, Stevens H, van Vliet IM, van Rijk PP, Westenberg HG (maj 2008). "Increased serotonin and dopamine transporter binding in psychotropic medication-naive patients with generalized social anxiety disorder shown by 123I-beta-(4-iodophenyl)-tropane SPECT". Journal of Nuclear Medicine. 49 (5): 757–63. doi:10.2967/jnumed.107.045518. PMID 18413401.
- ^ Heils A, Teufel A, Petri S, Seemann M, Bengel D, Balling U, Riederer P, Lesch KP (1995). "Functional promoter and polyadenylation site mapping of the human serotonin (5-HT) transporter gene". Journal of Neural Transmission. General Section. 102 (3): 247–54. doi:10.1007/BF01281159. PMID 8788073. S2CID 8474414.
- ^ Heils A, Teufel A, Petri S, Stöber G, Riederer P, Bengel D, Lesch KP (juni 1996). "Allelic variation of human serotonin transporter gene expression". Journal of Neurochemistry. 66 (6): 2621–4. doi:10.1046/j.1471-4159.1996.66062621.x. PMID 8632190. S2CID 42037860.
- ^ Collier DA, Stöber G, Li T, Heils A, Catalano M, Di Bella D, Arranz MJ, Murray RM, Vallada HP, Bengel D, Müller CR, Roberts GW, Smeraldi E, Kirov G, Sham P, Lesch KP (decembar 1996). "A novel functional polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene: possible role in susceptibility to affective disorders". Molecular Psychiatry. 1 (6): 453–60. PMID 9154246.
- ^ Zhou Z, Zhen J, Karpowich NK, Goetz RM, Law CJ, Reith ME, Wang DN (septembar 2007). "LeuT-desipramine structure reveals how antidepressants block neurotransmitter reuptake". Science. 317 (5843): 1390–3. Bibcode:2007Sci...317.1390Z. doi:10.1126/science.1147614. PMC 3711652. PMID 17690258.
- ^ Sinning S, Musgaard M, Jensen M, Severinsen K, Celik L, Koldsø H, Meyer T, Bols M, Jensen HH, Schiøtt B, Wiborg O (mart 2010). "Binding and orientation of tricyclic antidepressants within the central substrate site of the human serotonin transporter". The Journal of Biological Chemistry. 285 (11): 8363–74. doi:10.1074/jbc.M109.045401. PMC 2832986. PMID 19948720.
- ^ Andersen J, Taboureau O, Hansen KB, Olsen L, Egebjerg J, Strømgaard K, Kristensen AS (april 2009). "Location of the antidepressant binding site in the serotonin transporter: importance of Ser-438 in recognition of citalopram and tricyclic antidepressants". The Journal of Biological Chemistry. 284 (15): 10276–84. doi:10.1074/jbc.M806907200. PMC 2665081. PMID 19213730.
- ^ Koldsø H, Severinsen K, Tran TT, Celik L, Jensen HH, Wiborg O, Schiøtt B, Sinning S (februar 2010). "The two enantiomers of citalopram bind to the human serotonin transporter in reversed orientations". Journal of the American Chemical Society. 132 (4): 1311–22. doi:10.1021/ja906923j. PMID 20055463.
- ^ Penmatsa A, Wang KH, Gouaux E (novembar 2013). "X-ray structure of dopamine transporter elucidates antidepressant mechanism". Nature. 503 (7474): 85–90. Bibcode:2013Natur.503...85P. doi:10.1038/nature12533. PMC 3904663. PMID 24037379.
- ^ Tamagnan G, Alagille D, Fu X, Kula NS, Baldessarini RJ, Innis RB, Baldwin RM (februar 2005). "Synthesis and monoamine transporter affinity of new 2beta-carbomethoxy-3beta-[4-(substituted thiophenyl)]phenyltropanes: discovery of a selective SERT antagonist with picomolar potency". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 15 (4): 1131–3. doi:10.1016/j.bmcl.2004.12.014. PMID 15686927.
- ^ Mattson RJ, Catt JD, Denhart DJ, Deskus JA, Ditta JL, Higgins MA, Marcin LR, Sloan CP, Beno BR, Gao Q, Cunningham MA, Mattson GK, Molski TF, Taber MT, Lodge NJ (septembar 2005). "Conformationally restricted homotryptamines. 2. Indole cyclopropylmethylamines as selective serotonin reuptake inhibitors". Journal of Medicinal Chemistry. 48 (19): 6023–34. doi:10.1021/jm0503291. PMID 16162005.
- ^ Dalton King H, Denhart DJ, Deskus JA, Ditta JL, Epperson JR, Higgins MA, Kung JE, Marcin LR, Sloan CP, Mattson GK, Molski TF, Krause RG, Bertekap RL, Lodge NJ, Mattson RJ, Macor JE (oktobar 2007). "Conformationally restricted homotryptamines. Part 4: Heterocyclic and naphthyl analogs of a potent selective serotonin reuptake inhibitor". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 17 (20): 5647–51. doi:10.1016/j.bmcl.2007.07.083. PMID 17766113.
- ^ King HD, Meng Z, Deskus JA, Sloan CP, Gao Q, Beno BR, Kozlowski ES, Lapaglia MA, Mattson GK, Molski TF, Taber MT, Lodge NJ, Mattson RJ, Macor JE (novembar 2010). "Conformationally restricted homotryptamines. Part 7: 3-cis-(3-aminocyclopentyl)indoles as potent selective serotonin reuptake inhibitors". Journal of Medicinal Chemistry. 53 (21): 7564–72. doi:10.1021/jm100515z. PMID 20949929.
- ^ Dallanoce C, Canovi M, Matera C, Mennini T, De Amici M, Gobbi M, De Micheli C (novembar 2012). "A novel spirocyclic tropanyl-Δ²-isoxazoline derivative enhances citalopram and paroxetine binding to serotonin transporters as well as serotonin uptake". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (21): 6344–55. doi:10.1016/j.bmc.2012.09.004. PMID 23022052.
- ^ Niello M, Cintulova D, Hellsberg E, Jäntsch K, Holy M, Ayatollahi LH, Cozzi NV, Freissmuth M, Sandtner W, Ecker GF, Mihovilovic MD, Sitte HH (2019). "para-Trifluoromethyl-methcathinone is an allosteric modulator of the serotonin transporter". Neuropharmacology. 161: 107615. doi:10.1016/j.neuropharm.2019.04.021. PMID 31028773.
- ^ Dahlin A, Royall J, Hohmann JG, Wang J (maj 2009). "Expression profiling of the solute carrier gene family in the mouse brain". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 329 (2): 558–70. doi:10.1124/jpet.108.149831. PMC 2672879. PMID 19179540.
- ^ a b c Nakamura M, Ueno S, Sano A, Tanabe H (januar 2000). "The human serotonin transporter gene linked polymorphism (5-HTTLPR) shows ten novel allelic variants". Molecular Psychiatry. 5 (1): 32–8. doi:10.1038/sj.mp.4000698. PMID 10673766.
- ^ a b Murphy DL, Lesch KP (februar 2008). "Targeting the murine serotonin transporter: insights into human neurobiology". Nature Reviews. Neuroscience. 9 (2): 85–96. doi:10.1038/nrn2284. PMID 18209729. S2CID 7563088.
- ^ Heils A, Teufel A, Petri S, Stöber G, Riederer P, Bengel D, Lesch KP (juni 1996). "Allelic variation of human serotonin transporter gene expression". Journal of Neurochemistry. 66 (6): 2621–4. doi:10.1046/j.1471-4159.1996.66062621.x. PMID 8632190. S2CID 42037860.
- ^ Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S, Benjamin J, Müller CR, Hamer DH, Murphy DL (novembar 1996). "Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region". Science. 274 (5292): 1527–31. Bibcode:1996Sci...274.1527L. doi:10.1126/science.274.5292.1527. PMID 8929413. S2CID 35503987.
- ^ Pezawas L, Meyer-Lindenberg A, Drabant EM, Verchinski BA, Munoz KE, Kolachana BS, Egan MF, Mattay VS, Hariri AR, Weinberger DR (juni 2005). "5-HTTLPR polymorphism impacts human cingulate-amygdala interactions: a genetic susceptibility mechanism for depression". Nature Neuroscience. 8 (6): 828–34. doi:10.1038/nn1463. PMID 15880108. S2CID 1864631.
- ^ a b Huang CH, Santangelo SL (septembar 2008). "Autism and serotonin transporter gene polymorphisms: a systematic review and meta-analysis". American Journal of Medical Genetics Part B. 147B (6): 903–13. doi:10.1002/ajmg.b.30720. PMID 18286633. S2CID 9491697.
- ^ Nierenberg AA (septembar 2009). "The long tale of the short arm of the promoter region for the gene that encodes the serotonin uptake protein". CNS Spectrums. 14 (9): 462–3. doi:10.1017/s1092852900023506. PMID 19890228.
- ^ Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J, Martin J, Braithwaite A, Poulton R (juli 2003). "Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene". Science. 301 (5631): 386–9. Bibcode:2003Sci...301..386C. doi:10.1126/science.1083968. PMID 12869766. S2CID 146500484.
- ^ Uher R, McGuffin P (februar 2008). "The moderation by the serotonin transporter gene of environmental adversity in the aetiology of mental illness: review and methodological analysis". Molecular Psychiatry. 13 (2): 131–46. doi:10.1038/sj.mp.4002067. PMID 17700575.
- ^ Risch N, Herrell R, Lehner T, Liang KY, Eaves L, Hoh J, Griem A, Kovacs M, Ott J, Merikangas KR (juni 2009). "Interaction between the serotonin transporter gene (5-HTTLPR), stressful life events, and risk of depression: a meta-analysis". JAMA. 301 (23): 2462–71. doi:10.1001/jama.2009.878. PMC 2938776. PMID 19531786.
- ^ Wendland JR, Moya PR, Kruse MR, Ren-Patterson RF, Jensen CL, Timpano KR, Murphy DL (mart 2008). "A novel, putative gain-of-function haplotype at SLC6A4 associates with obsessive-compulsive disorder". Human Molecular Genetics. 17 (5): 717–23. doi:10.1093/hmg/ddm343. PMID 18055562.
- ^ Ozaki N, Goldman D, Kaye WH, Plotnicov K, Greenberg BD, Lappalainen J, Rudnick G, Murphy DL (novembar 2003). "Serotonin transporter missense mutation associated with a complex neuropsychiatric phenotype". Molecular Psychiatry. 8 (11): 933–6. doi:10.1038/sj.mp.4001365. PMID 14593431.
- ^ Fan JB, Sklar P (oktobar 2005). "Meta-analysis reveals association between serotonin transporter gene STin2 VNTR polymorphism and schizophrenia". Molecular Psychiatry. 10 (10): 928–38, 891. doi:10.1038/sj.mp.4001690. PMID 15940296.
- ^ Anguelova M, Benkelfat C, Turecki G (juni 2003). "A systematic review of association studies investigating genes coding for serotonin receptors and the serotonin transporter: I. Affective disorders". Molecular Psychiatry. 8 (6): 574–91. doi:10.1038/sj.mp.4001328. PMID 12851635.
- ^ Kazantseva AV, Gaysina DA, Faskhutdinova GG, Noskova T, Malykh SB, Khusnutdinova EK (august 2008). "Polymorphisms of the serotonin transporter gene (5-HTTLPR, A/G SNP in 5-HTTLPR, and STin2 VNTR) and their relation to personality traits in healthy individuals from Russia". Psychiatric Genetics. 18 (4): 167–76. doi:10.1097/YPG.0b013e328304deb8. PMID 18628678. S2CID 7423923.
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]