Cianocobalamina

La cianocobalamina es la forma más común y ampliamente producida de los compuestos químicos que tienen actividad de vitamina B₁₂. Vitamina B₁₂ es el descriptor genérico para cualquiera de tales vitámeros de la B₁₂. Ya que el cuerpo puede convertir la cianocobalamina en cualquier compuesto de vitamina B₁₂ activa, hace de la cianocobalamina, por definición, un vitámero de B₁₂, aunque es en gran parte artificial.

Datos rápidos Nombre (IUPAC) sistemático, Identificadores ...

Cianocobalamina
Nombre (IUPAC) sistemático
Cobalto(3+);[(2R,3S,4R,5S)-5-(5,6-dimetilbenzimidazol-1-il)-4-hidroxi-2-(hidroximetil)oxolán-3-il] [(2R)-1-[3-[(1R,2R,3R,5Z,7S,10Z,12S,13S,15Z,17S,18S,19R)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoetil)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropil)-3,5,8,8,13,15,18,19-octametil-2,7,12,17-tetrahidro-1H-corrina-24-id-3-il]propanoilamino]propano-2-il] fosfato;cianuro
Identificadores
Número CAS	68-19-9
Código ATC	B03BA01 V09XX01 V09XX02
PubChem	16212801
DrugBank	DB00115
ChemSpider	10469504
UNII	P6YC3EG204
Datos químicos
Fórmula	C63H88CoN14O14P
Peso mol.	1355,365177 g/mol
SMILES CC1=CC2=C(C=C1C)N(C=N2)C3C(C(C(O3)CO)OP(=O)([O-])OC(C)CNC(=O)CCC4(C(C5C6(C(C(C(=C(C7=NC(=CC8=NC(=C(C4=N5)C)C(C8(C)C)CCC(=O)N)C(C7(C)CC(=O)N)CCC(=O)N)C)[N-]6)CCC(=O)N)(C)CC(=O)N)C)CC(=O)N)C)O.[C-]#N.[Co+3]
InChI InChI=1S/C62H90N13O14P.CN.Co/c1-29-20-39-40(21-30(29)2)75(28-70-39)57-52(84)53(41(27-76)87-57)89-90(85,86)88-31(3)26-69-49(83)18-19-59(8)37(22-46(66)80)56-62(11)61(10,25-48(68)82)36(14-17-45(65)79)51(74-62)33(5)55-60(9,24-47(67)81)34(12-15-43(63)77)38(71-55)23-42-58(6,7)35(13-16-44(64)78)50(72-42)32(4)54(59)73-56;1-2;/h20-21,23,28,31,34-37,41,52-53,56-57,76,84H,12-19,22,24-27H2,1-11H3,(H15,63,64,65,66,67,68,69,71,72,73,74,77,78,79,80,81,82,83,85,86);;/q;-1;+3/p-2/t31-,34-,35-,36-,37+,41-,52-,53-,56-,57?,59-,60+,61+,62+;;/m1../s1 Key: FDJOLVPMNUYSCM-QJRSUKKJSA-L
Sinónimos	Cobalamina, vitamina B12
Datos físicos
P. de fusión	-273 °C (-459 °F)
P. de ebullición	300 °C (572 °F)
Solubilidad en agua	3.84e-02 g/l mg/mL (20 °C)
Rot. esp.	-59 o -9 °C NM (Diluidos en una solución acuosa)
Farmacocinética
Biodisponibilidad	Absorbido fácilmente en la porción distal del íleon.
Unión proteica	Muy alta, mediante transcobalaminas
Metabolismo	Hepático
Vida media	Unos 6 días; 400 días en el hígado
Excreción	Heces fecales, renal
Datos clínicos
Vías de adm.	Oral, intravenosa.
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Este compuesto no es producido por los animales, pero estos pueden convertir este producto artificial en uno de los cofactores activos de la vitamina B₁₂, tales como la metilcobalamina.^[1] Durante su metabolización queda atrás una pequeñísima cantidad de cianuro.

El nombre vitamina B₁₂ y el alternativo cobalamina, por lo general hacen referencia a todas las formas de esta vitamina. Algunos médicos han sugerido que pueden ser divididos en dos categorías para su uso.

• En un sentido amplio, B₁₂ se refiere a un grupo de vitámeros compuestos de cobalto conocidos como cobalaminas, los cuales son: la cianocobalamina, que es un producto artificial formado a partir del carbón activado.

• El término B₁₂ puede ser utilizado correctamente para referirse a la cianocobalamina, la forma principal de B₁₂, utilizada en los alimentos y en suplementos nutricionales. Generalmente esto no crea ningún problema, excepto tal vez, en casos poco frecuentes, daño en los nervios ópticos debido a los altos niveles de cianuro en la sangre ocasionados por el consumo de cigarrillos. Para evitar esto último se requiere dejar de fumar o suministrar otra forma de B₁₂ para disminuir los problemas oculares. Sin embargo, la ambliopía generada por el tabaquismo es una enfermedad poco frecuente y aún no está claro si es síntoma de una particular hipovitaminosis B₁₂ que es resistente al tratamiento con cianocobalamina.

La síntesis artificial total de la B₁₂ fue reportada por Robert Burns Woodward^[2] y Albert Eschenmoser en 1972,^[3] y sigue siendo una de las hazañas clásicas de la síntesis orgánica. Se sabe que las especies de los siguientes géneros son conocidas por sintetizar la vitamina B₁₂: acetobacterium, enterobacter, agrobacterium, alicaligenes, azotobacter, bacillus, clostridium, corynebacterium, flavobacterium, lactobacillus, micromonospora, mycobacterium, nocardia, propionibacterium, protaminobacter, proteus, pseudomonas, rhizobium, salmonella, serratia, streptomyces, streptococcus y xanthomonas.

Bioquímicamente hablando, la cianocobalamina es compleja. El término cobalamina hace referencia a un grupo o familia de compuestos con una estructura específica. La cianocobalamina es una de estas cobalaminas que resulta de la unión asimétrica de cuatro anillos pirrólicos, formando un grupo macrocíclico casi planar (núcleo de corrina) en torno a un ion central de cobalto. El anillo de corrina es similar al anillo porfirínico, que también puede ser encontrado en el grupo hemo, la clorofila y en los citocromos; y se diferencia de estos por su asimetría en las uniones entre los grupos pirrólicos. En esta estructura, el cobalto posee seis valencias, cuatro de las cuales forman un enlace covalente con los átomos de nitrógeno de los anillos pirrólicos. La quinta valencia de coordinación siempre se encuentra unida a un pseudonucleótido complejo, el 5,6-dimetilbencimidazol, casi perpendicular al núcleo y, finalmente, cuando la sexta valencia se une a diversos radicales produce los diferentes derivados de la cobalamina. Cuando se une un grupo de cianuro (CN^-) forma la cianocobalamina.^[4]

La vitamina B₁₂ es un descriptor genérico de un grupo de moléculas de cobalto y sus anillos de corrina, que son definidos por su particular función en el cuerpo. Todas las moléculas de sustrato corrina-cobalto de la B₁₂, solo son sintetizadas por bacterias. Sin embargo, y excepto en los poco frecuentes casos y después de que esta síntesis está completa, el cuerpo humano tiene la capacidad de convertir cualquier forma de B₁₂ en una forma activa, por medio de la eliminación enzimática de ciertos grupos prostéticos de químicos desde el átomo de cobalto y su posterior sustitución por otros grupos.

Todas las diversas formas de B₁₂ (vitámeros), cristales y soluciones a base de agua, son de color rojo muy oscuro debido al complejo de corrina-cobalto.

La cianocobalamina es el vitámero de la familia de las cobalaminas más famoso y ampliamente producido, porque es estable al contacto con el aire al contrario de las demás formas de B₁₂. Es la más fácil de cristalizar y, por lo tanto, más fácil de purificar después de producida por fermentación bacteriana o por sintetización in vitro. Puede ser obtenida en forma de cristales de color rojo oscuro o en forma de polvo amorfo rojo. Es muy higroscópica en su forma anhídrica y poco solube en agua (1:80). Es estable al tratamiento en autoclave durante cortos períodos de tiempo a 121 °C. Las coenzimas de la vitamina B₁₂ son muy inestables en presencia de la luz.

En los animales el ligando de cianuro se sustituye por otros grupos como el adenosil y el metil, que son las formas biológicamente activas. La porción restante de la cianocobalamina se mantiene sin cambios.

En las cobalaminas el cobalto normalmente está presente en estado trivalente: Co(III). Sin embargo y bajo condiciones reductoras, el cobalto central se reduce a Co(II) o incluso a Co(I), que por lo general se denotan como B_12r y B_12s, para denotar a la forma reducida y súper reducida respectivamente.

Las B_12r y B_12s pueden ser preparadas a partir de la cianocobalamina por reducción potencial controlada, por reducción química usando borohidruro de sodio en una solución alcalina, en zinc, en ácido acético o por la acción de tioles. Tanto la B_12r como la B_12s son estables indefinidamente bajo condiciones libres de oxígeno. La B_12r presenta un color entre naranja y marrón cuando está en alguna solución, mientras que la B_12s toma un color verde azulado bajo luz natural y púrpura bajo luz artificial.^[5]

La B_12s es una de los tipos más nucleófilos conocidos en solución acuosa. Es llamado a menudo un «súper nucleófilo». Esta propiedad es la que permite la conveniente preparación de análogos de cobalamina con sus diferentes sustituyentes, gracias a un ataque nucleófilo de haloalcanos y haluros de vinilo.^[5]

Por ejemplo, la cianocobalamina puede ser convertida a sus cobalaminas analógicas a través de la reducción a B_12s, seguido por la adición de los siguientes compuestos: haloalcanos, haluro de ácido, alqueno o alquino. El impedimento estérico es el principal factor limitante en la síntesis de los análogos de la coenzima B₁₂. Esto es, no hay reacción entre el cloruro de dimetilpropano y la B_12s, mientras que los análogos de los haloalcanos secundarios son demasiado inestables para ser aislados.^[5] Este efecto puede ser debido a la fuerte coordinación entre el benzimidazol y el átomo central de cobalto, que tira de él hacia abajo al plano del anillo de corrina. El efecto trans también determina la polaridad del enlace Co-C así formado. Sin embargo, una vez que el benzimidazol se separa del cobalto por cuaternización con yoduro de metilo, que sustituye por iones de H₂O o de hidroxilo. Entonces, varios haloalcanos secundarios son atacados fácilmente por las B_12s modificadas para formar los correspondientes análogos estables de cobalamina.^[6] Por lo general, los productos son extraídos y purificados por extracción con cloruro de fenol-metileno o por cromatografía en columna.^[5]

Los análogos de cobalamina preparados por este método incluyen las coenzimas de origen natural como la metilcobalamina y la cobamamida, y también otras cobalaminas que no se producen naturalmente, tales como la vinilcobalamina, la carboximetilcobalamina y la ciclohexilcobalamina.^[5] Estas últimas reacciones están siendo estudiadas para su uso como catalizador de la deshalogenación química, como reactivo órganico y como un catalizador de sistemas fotosensibles.^[7]

La cianocobalamina es elaborada comercialmente mediante fermentación bacteriana. La fermentación por una variedad de microorganismos produce una mezcla de metil, hydroxi-, y adenosilcobalamina. Estos compuestos se convierten en cianocobalamina por la adición de cianuro de potasio en presencia de nitrito de sodio y calor. Dado que un número de especies de Propionibacterium no producen exotoxinas o endotoxinas y ya que se les ha concedido la calificación de considerado generalmente como seguro (GRAS: Generally Regarded As Safe) por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos; son los microorganismos para la fermentación bacteriana preferidos para la producción de vitamina B₁₂.^[8]

Tradicionalmente, una forma de vitamina B12 llamada hidroxocobalamina, es a menudo producida por bacterias, que luego muda a cianocobalamina en el proceso de purificación en columnas de carbón activado después de ser separada de los cultivos bacterianos. Este cambio no se realiza inmediatamente cuando la vitamina B12 es extraída para su caracterización. El cianuro está presente naturalmente en el carbón activado, y la hidroxocobalamina, que tiene una gran afinidad con el cianuro, lo recoge y cambia a la cianocobalamina. Esta última es la forma presente en la mayoría de las preparaciones farmacéuticas debido a que la adición de cianuro estabiliza la molécula.^[1]

La producción francesa representa el 80% de la mundial, y más de 10 toneladas de este compuesto son vendidas al año; 55% de las ventas se destina a la alimentación animal, mientras que el 45% restante es para consumo humano.^[9]

La cianocobalamina por lo general es prescrita después de la extirpación quirúrgica de parte o todo el estómago o el intestino para asegurar niveles adecuados de vitamina B₁₂ en la sangre. También se utiliza para tratar la anemia perniciosa, deficiencia de vitamina B₁₂ (debido a la baja ingesta de alimentos), tirotoxicosis, hemorragia, tumores malignos, enfermedad hepática y enfermedad renal. Las inyecciones de cianocobalamina son prescritas a menudo para los pacientes con un balón gástrico que han tenido una derivación de gran parte de su intestino delgado, lo que hace difícil la absorción de B₁₂ de alimentos o vitaminas. También se utiliza la cianocobamida para realizar la prueba de Schilling que determina la capacidad de una persona para absorber la vitamina B₁₂.^[10]

La vitamina B₁₂ por lo general no es tóxica, incluso en grandes dosis; sin embargo puede producir diarrea leve y transitoria, trombosis vascular periférica, picazón, exantema transitoria, urticaria, sensación de hinchazón de todo el cuerpo. Se han reportado casos de anafilaxia y muerte. Aunque las reacciones alérgicas a la vitamina B₁₂ en general se han atribuido a las impurezas en la preparación, algunos pacientes han reaccionado positivamente a la prueba cutánea con cianocobalamina purificada.^[12]

• La absorción de la vitamina B₁₂ en el tracto gastrointestinal puede decrecer por los antibióticos aminoglucósidos, la colchicina, la preparación de potasio de liberación prolongada, ácido aminosalicílico y sus sales, anticonvulsionantes (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital, primidona), irradiación de cobalto del intestino delgado, y por la excesiva ingesta de alcohol durante más de dos semanas.^[13]
• La absorción gastrointestinal de la vitamina B₁₂ puede ser disminuida considerablemente por la neomicina oral. Parece que administrar colchicina aumenta la malabsorción inducida por neomicina de vitamina B₁₂.^[13]
• Los pacientes con anemia perniciosa no responden bien a la terapia de vitamina B₁₂ si se administra concomitantemente con cloranfenicol.^[13]
• En presencia de una deficiencia de vitamina B₁₂ o bien de ácido fólico, la disminución de la síntesis de la metionina y s-adenosilmetionina interfiere con la biosíntesis de las proteínas, una serie de reacciones de metilación, y con la síntesis de las poliaminas. La célula responde a la deficiencia mediante la reorientación de las rutas metabólicas del folato para abastecer el aumento de la amtolmetina guacil de metiltetrahidrofolato; esto tiende a preservar las reacciones de metilación esenciales a expensas de la síntesis del ácido nucleico. Con la deficiencia de vitamina B₁₂, la actividad de la metilentetrahidrofolato reductasa aumenta, lo que dirige los folatos intracelulares disponibles al conjunto del metiltetrahidrofolato. El metiltetrahidrofolato queda luego inhibido para aceptar y transferir grupos de metilo por falta de vitamina B₁₂; los pasos subsiguientes en el metabolismo del folato que requieren un sustrato privado de ácido tetrahidrofólico. Esto proporciona una base común para el desarrollo de la anemia megaloblástica con la deficiencia ya sea de vitamina B₁₂ o de ácido fólico.^[13]
• La vitamina B₁₂ inyectable ha sido reportada como incompatible con el clorhidrato de clorpromazina, la vitamina K₁, edisilato de proclorperazina, warfarina de sodio, ácido ascórbico, dextrosa, metales pesados, agentes oxidantes o reductores, y soluciones alcalinas o fuertemente ácidas.^[13]
• El metotrexato, la pirimetamina y la mayoría de los antiinfecciosos invalidan las pruebas microbiológicas de la sangre para diagnosticar los niveles de vitamina B₁₂. Si los pacientes tienen anemia perniciosa, la previa administración de cianocobalamina puede provocar resultados falsos positivos para anticuerpos del factor intrínseco que están presentes en la sangre en aproximadamente 50%.^[13]

El uso oral de cianocobalamina puede provocar varias reacciones alérgicas, como urticaria; dificultad para respirar; hinchazón de la cara, labios, lengua, o garganta. Los efectos secundarios menos graves pueden incluir dolor de cabeza, náuseas, malestar estomacal, diarrea, dolor en las articulaciones, picazón o sarpullido.^[14]

• cobamamida
• metilcobalamina
• vitamina B₁₂