Megacariocita

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Megacariocita.

Il megacariocita è una cellula del midollo osseo che frantumandosi forma le piastrine ematiche necessarie per la coagulazione del sangue. I megacariociti normalmente ammontano a 1 su 10.000 cellule del midollo osseo ma possono aumentare in numero di circa 10 volte in certe malattie.[1] In generale, i megacariociti sono dalle 10 alle 15 volte più grandi di un normale globulo rosso, mediamente 50-100 µm di diametro. Durante la sua maturazione, il megacariocita cresce in grandezza e replica il suo DNA senza citocinesi. Come risultato, i nuclei dei megacariociti possono diventare molto grossi e lobulati; per questo, guardandoli con un microscopio ottico, può sembrare che ci siano molti nuclei. In alcuni casi, i nuclei possono essere poliploidi fino a 64N, ossia avere 32 copie del normale contenuto di DNA di una cellula umana.

Sviluppo dei megacariociti

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Blood cell lineage
Blood cell lineage

I megacariociti derivano dalle cellule staminali ematopoietiche, cellule precursori nel midollo osseo. Queste cellule staminali pluripotenti si dispongono nel midollo vicino ai sinusoidi e sono capaci di produrre tutti i tipi di cellule sanguigne a seconda del segnale che ricevono. Il primo segnale per la produzione dei megacariociti è la trombopoietina o TPO. La TPO è necessaria per indurre la differenziazione da cellula progenitore nel midollo osseo a megacariocita. Altri segnali molecolari per la differenziazione dei megacariociti includono GM-CSF, IL-3, IL-6, IL-11, ed eritropoietina.[2] Lo sviluppo dei megacariociti attraversa i seguenti passaggi:

CFU-Me (cellula staminale emopoietica pluripotente o emocitoblasto) -> megacarioblasto -> promegacariocita -> megacariocita.

Le cellule infine raggiungono lo stato di megacarioblasto e perdono la loro capacità di dividersi. Tuttavia, sono ancora in grado di replicare il loro DNA e continuano lo sviluppo.[2]. Il citoplasma continua ad espandersi ed il contenuto di DNA può aumentare fino a 64N.

Rilascio delle piastrine

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Appena la cellula completa la differenziazione e diventa un megacariocita maturo, inizia il processo di produzione delle piastrine. La trombopoietina induce il megacariocita a formare piccole pro-piastrine. Le piastrine sono nella membrana interna dentro il citoplasma dei megacariociti.

Sono stati proposti due meccanismi per il rilascio delle piastrine. Nel primo scenario, il processo di formazione delle pro-piastrine fa esplodere la membrana con rilascio delle piastrine.[3] Nel secondo caso, le cellule formano una catena di piastrine nei vasi sanguigni; la catena viene formata tramite pseudopodi capaci di emettere continuamente piastrine nella circolazione. In entrambi i casi, ognuno di questi processi porterebbe alla formazione di 2000-5000 nuove piastrine. Complessivamente, 2/3 di queste piastrine prodotte rimangono nella circolazione mentre 1/3 vengono utilizzate dalla milza.

Effetti della citocinesi

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Le citochine sono segnali usati dal sistema immunitario per la comunicazione intercellulare. Ci sono molte citochine che interessano i megacariociti. Certe citochine come le IL-3, IL-6, IL-11, LIF, eritropoietina, e trombopoietina stimolano la maturazione delle cellule progenitrici dei megacariociti.[4] Altri segnali come PF4, CXCL5, CXCL7, e CCL5 inibiscono la formazione di piastrine.[5]

Trombopoietina

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La trombopoietina (TPO) è la 353ª proteina situata nel cromosoma 3p27. La TPO è sintetizzata principalmente nel fegato[6] ma può essere prodotta da reni, testicoli, cervello, e nelle cellule stromali del midollo osseo. Ha una grossa omologia con l'eritropoietina. È richiesta ma non obbligatoria per la formazione di piastrine. Topi senza TPO o senza i suoi recettori (Mpl) hanno una riduzione del 90% del numero di piastrine nella circolazione, sebbene le piastrine siano normali in morfologia e funzionalità.[7]

Malattie dovute ai megacariociti

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I megacariociti sono direttamente responsabili nella produzione di piastrine che sono richieste nella formazione di trombosi, o coaguli di sangue. Ci sono molte malattie attribuibili direttamente all'anormale funzionalità dei megacariociti o delle piastrine.[8]

Trombocitemia essenziale

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La trombocitemia essenziale (ET) è un disordine caratterizzato da un numero estremamente alto di piatrine nella circolazione. La malattia colpisce 1-2 persone ogni 100,000. Le direttive del WHO (World healt organization) per la diagnosi della malattia richiedono > 600,000 piastrine/μL di sangue (normalmente 150,000-400,000) e la biopsia del midollo osseo. Le conseguenze di avere un così alto numero di piastrine includono trombosi e coaguli in tutto il corpo. I trombi si formano più frequentemente nelle arterie che nelle vene. Ironicamente, avendo un numero superiore di 1,000,000 piastrine/μL si può andare incontro ad eventi emorragici.[9] Recenti studi hanno suggerito che la maggior parte dei casi di ET sono dovuti ad una mutazione della proteina JAK2, una componente del ciclo JAK-STAT.[10] Studi hanno suggerito che questa mutazione rende i megacariociti ipersensibili alla trombopoietina e causa una proliferazione di cloni di megacariociti. Questo è un rischio perché la malattia si potrebbe così trasformare in leucemia. Il primo trattamento consiste nella somministrazione di idrossiurea per abbassare il numero di piastrine.

Trombocitopenia amegacariocitica congenita

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La trombocitopenia amegacariocitica congenita (CAMT) è una malattia ereditaria rara. La prima manifestazione è la trombocitopenia e la megacariocitopenia, o basso numero di piastrine e megacariociti. Si ha un'assenza di megacariociti nel midollo osseo senza un'associata anormalia fisica.[11] La causa di questo disordine sembra essere una mutazione nel gene per il recettore TPO, c-mpl, nonostante alti livelli di siero TPO.[12][13] In più, ci possono essere anomalie al sistema nervoso centrale compreso il cervello e il cervelletto che può causare i sintomi.[12] Il primo trattamento per la CAMT è il trapianto midollo osseo.

Note

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  1. ^ Branehog I, Ridell B, Swolin B, Weinfeld A, Megakaryocyte quantifications in relation to thrombokinetics in primary thrombocythaemia and allied diseases, in Scand. J. Haematol., vol. 15, 1975, pp. 321-332.
  2. ^ a b Deutsch VR, Torner A, Megakaryocyte development and platelet production, in Brit. J. Haem., vol. 134, n. 5, 2006 September, pp. 453-466, DOI:10.1111/j.1365-2141.2006.06215.x.
  3. ^ Choi ES, Nichol JL, Hokom MM, et al, Platelets generated in vitro from proplatelet-displaying human megakaryocytes are functional, in Blood, vol. 85, n. 2, 1995, pp. 402-13.
  4. ^ Gordon MS, Hoffman R, Growth factors affecting human thrombocytopoiesis: potential agents for the treatment of thrombocytopenia, in Blood., vol. 80, 1992, pp. 302-307.
  5. ^ Pang L, Weiss MJ, Poncz M, Megakaryocyte biology and related disorders, in J. Clin. Invest., vol. 115, 2005, pp. 3332-3338, DOI:10.1172/JCI26720.
  6. ^ Jelkmann W, The role of the liver in the production of thrombopoietin compared with erythropoietin, in Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., vol. 13, 2001, pp. 791-801.
  7. ^ Murone M, Carpenter DA, de Sauvage FJ, Hematopoietic deficiencies in c-mpl and TPO knockout mice, in Stem Cells., vol. 16, 1998, pp. 1-6.
  8. ^ Nurden AT, Qualitative disorders of platelets and megakaryocytes, in J. Thromb. and Haem., vol. 3, n. 8, 2005, pp. 1773–1782, DOI:10.1111/j.1538-7836.2005.01428.x.
  9. ^ Michiels JJ, Berneman ZN, Schroyens W, Van Vliet HH, Pathophysiology and treatment of platelet-mediated microvascular disturbances, major thrombosis and bleeding complications in essential thrombocythaemia and polycythaemia vera, in Platelets, vol. 15, 2004, pp. 67–84.
  10. ^ Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, Teo SS, et al, A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders, in N Engl J Med, vol. 352, n. 17, 28 aprile 2005, pp. 1779-90.
  11. ^ Freedman MH, Estrov Z, Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia: an intrinsic hematopoietic stem cell defect, in Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol., vol. 12, 1990, pp. 225-230.
  12. ^ a b Ihara K, Ishii E, Eguchi M, Takada H, Suminoe A, Good RA, Hara T, Identification of mutations in the c-mpl gene in congenital amegakaryocytic thrombocytopenia., in Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 96, 1999, pp. 3133–6.
  13. ^ Ballmaier M, Germeshausen M, Schulze H, Cherkaoui K, Lang S, Gaudig A, Krukemeier S, Eilers M, Strauss G, Welte K, C-mpl mutations are the cause of congenital amegakaryocytic thrombocytopenia, in Blood., vol. 97, 2001, pp. 139–46.

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Collegamenti esterni

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