מחקר עוקבה

מחקר עוקבה (קוהורט - Cohort study) הוא שיטה למחקר מדעי בשימוש בענפים כגון ברפואה, מדעי החברה, אקטואריה, סיעוד, אקולוגיה, ניתוח עסקי ועוד. זהו סוג של מחקר תצפיתי ולא מחקר התערבותי. במחקר מתרחש מעקב אחר קבוצת אנשים ותיעוד של מאפיינים או אירועים רלוונטיים למחקר. מחקרים אלו נחשבים ל״תקן הזהב״ (Gold standard) של המחקרים התצפיתיים בהם מחפשים יחסים אטיולוגיים, כמו למשל האם יש קשר בין חשיפה לגורם כלשהו למחלה או תופעת לוואי מסוימת והאם הקשר יכול להיות סיבתי (אם כי לא ניתן לקבוע סיבתיות על סמך מחקר עוקבה). פירוש המונח ״עוקבה״ הוא קבוצת אנשים בעלי אפיון סטטיסטי או דמוגרפי משותף, כגון שנת לידה, מצב משפחתי וכו׳, הנתונה למעקב ולמחקר. קבוצת העוקבה בהכרח תהיה קבוצת אנשים אשר לא חולים במחלה הנבדקת^[1]^[2].

משמעות שמו בלעז (קוהורט) הוא "קבוצת אנשים", לרוב זו קבוצת האנשים שנבחרה למחקר.

לדוגמה ברפואה נפוץ ניתוח של גורמי סיכון למחלה כלשהי, כאשר ישנו מעקב לאורך זמן על קבוצת אנשים בריאה ללא המחלה בתחילת המחקר.

בניגוד למחקרי העוקבה, מחקרי התערבות מבוקרי הקצאה אקראית הם ניסויים אקטיביים, המאפשרים קביעת קשר סיבתי בין 'התערבות' ל'תוצאים'. הם מוכרים כדרגת הוכחה טובה ('תקן הזהב') למחקר התערבותי. זאת בשל היותם חשופים להרבה פחות הטיות.^[3]

מחקרי עוקבה יכולים להיות פרוספקטיביים, רטרוספקטיביים או מעורבים. מחקר נקרא פרוספקטיבי אם הוא מתוכנן ומתחיל לפני תקופת ההתרחשות שנחקרת. מחקר יוגדר רטרוספקטיבי אם האירועים שהוא חוקר התרחשו עוד לפני שהחל לאסוף את הנתונים שלהם (מכונה גם ניתוח פוסט-הוק).

עקרונות מרכזיים במחקרי עוקבה

חשיפה

קיימות שתי תצורות חשיפה עיקריות:

חשיפה חדה/אקוטית וחד-פעמית, למשל אירוע של חשיפה לקרינה כתוצאה מפיצוץ גרעיני.
חשיפה כרונית וממושכת, למשל חשיפה לזיהום סביבתי או לרעש בעבודה.

גורם החשיפה יכול להיות גורם סיכון או גורם מגן. אם גורם החשיפה הוא גורם סיכון- נצפה ששיעור המחלה בקרב החשופים יהיה גבוה יותר מאשר בקרב הלא-חשופים. מנגד, אם גורם החשיפה הוא גורם מגן- נצפה ששיעור המחלה בקרב החשופים יהיה נמוך יותר מאשר בקרב הלא-חשופים.

משך העוקבה

תקופת העוקבה יכולה להשתנות במידה ניכרת בהתאם לגורם החשיפה ולתוצא הנבדק (למשל מחלה אקוטית או כרונית). לדוגמה, משרדי בריאות נוטים לבצע מחקרי עוקבה קצרים (שבועות עד חודשים) כדי לנטר גורמים חשודים במקרי התפרצות מגפה למשל. מאידך, ארגוני מחקר וגופים אקדמיים נוטים לחקור חשיפות כרוניות העלולות להוביל לדוגמה למחלות קרדיווסקולריות וסרטן כך שהעוקבה יכולה להמשך תקופות ארוכות (שנים עד עשורים)^[4].

אוכלוסיות המחקר

אוכלוסיות המחקר מורכבות מקבוצה החשופה לגורם העניין הנבדק ומקבוצה שאינה חשופה לו. ישנה חשיבות רבה שהן החשיפה והן התוצאה בקבוצות אלו ימדדו ברמת דיוק גבוהה^[5]. נהוג להבדיל בין שתי דרכים עיקריות לבחירת קבוצות החשופים והלא-חשופים:

מדגם נוחות- שיטה זו מתבססת על בחירת הנחקרים הקלים ביותר להשגה עבור עורך המחקר. יתרונה הגדול של שיטה זו הוא המחיר הזול שלה. חסרונותיה הם שהמדגם יהיה בהכרח מקבוצה חברתית מסוימת ולכן לא יהיה מייצג. שיטה זו מקובלת במחקרים ראשוניים.
מדגם אקראי- במדגם כזה כל פרט ופרט נבחר למדגם בהליך אקראי מתוך מסגרת הדגימה, כך שלכל פרט במסגרת יש אותו סיכוי להיות במדגם. מדגם כזה נותן ייצוג טוב של האוכלוסייה אך חסרונו הוא שתת-אוכלוסיות קטנות אינן באות לידי ביטוי בו, שכן אין כל ביטחון שאכן תידגם כמות מספקת מאותה תת-אוכלוסייה.
תיאור בחירת אוכלוסיות המחקר

בחירת אוכלוסיית החשופים

קבוצת הפרטים שייבחרו להרכבת קבוצת החשופים במחקר עוקבה יכולים להגיע ממקורות מגוונים כך שבחירה בקבוצה מסוימת על-פני אחרת תלויה במגוון שיקולים הסתברותיים ומדעיים שונים, כולל תדירות החשיפה ושאלת המחקר הנבדקת. במרבית המקרים, קבוצת החשופים תבחר מתוך אוכלוסייה גדולה יותר תוך הקפדה על כך שקבוצה זו תייצג את הקבוצה ממנה היא נבחרה ככל הניתן. בחשיפות נפוצות או כאלו המתרחשות בתדירות גבוהה, כגון עישון או שתיית קפה, ניתן יהיה לבחור מדגם ממגוון אוכלוסיות, תרבויות ואזורים גאוגרפיים שונים. עם זאת בחשיפות נדירות, המקושרות בד״כ לעיסוקים מסוימים (כריית אורניום, עבודה במספנות וכו׳), גורמים סביבתיים ספציפיים (למשל מחייה ליד אזור להטמנת פסולת רעילה) או אירועים ייחודיים (הטלת פצצה גרעינית על הירושימה) ישנה התמקדות בקבוצה ספציפית על-פני אחרת בגלל הגורמים הייחודים שהחשיפה עלולה לגרום לקבוצה זו. תחת הקטגוריה האחרונה אפשר להכליל בנוסף חולים שנחשפו לטיפולים מסוימים (הקרנות, תרופות חדשות ועוד) או קבוצות המקפידות על דיאטה שהשלכותיה עדיין מצויות במחקר (טבעונות לדוגמה)^[6].

בחירת אוכלוסיית הלא-חשופים

בחירת אוכלוסיית הלא-חשופים היא שלב מרכזי במחקר עוקבה וחשיבותה אינה פוחתת מבחירת אוכלוסיית החשופים. השוני שימדד בין קבוצות אלו יהוו פאקטור מכריע במחקר הקובע האם ישנו קשר בין החשיפה לגורם הנבדק ולתוצא הנחשד. העיקרון המרכזי בבחירת משתתפים המרכיבים את קבוצה זו הוא שעליהם להיות זהים עד כמה שניתן לקבוצת החשופים בתכונות ובמאפיינים היכולים להיות קשורים לתוצא הנבדק מלבד גורם החשיפה כך שאם אין קשר בין גורם זה לתוצא הנחשד שיעורי התוצא בקרב החשופים והלא-חשופים יהיה זהה^[6]. עם זאת, מכיוון שהקבוצות לעולם לא יכולות להיות זהות לחלוטין, יש צורך בתיעוד מידע רב ככל האפשר על המשתתפים תוך התחשבות בערפלנים ובגורמי הטיה נוספים.

מדדי קשר במחקרי עוקבה

מדד הקשר העיקרי במחקרי עוקבה הוא מדד הקרוי סיכון יחסי או יחס השיעורים (Relative risk). זהו מדד להערכת הסיכון להתפחות מחלה באנשים החשופים לגורם הסיכון (+R) בהשוואה לאנשים שאינם חשופים לגורם זה (-R).

הטיות מחקר

במחקרי עוקבה, כמו בשאר סוגי המחקרים התצפיתיים, יכולות להתרחש טעויות אקראיות הנובעות משונות אקראית של אוכלוסיית המחקר מהאוכלוסייה הכללית וטעויות עקביות/סיסטמיות הנובעות מליקוי שיטתי במערך המחקר (בחירה לקויה של אוכלוסיית המחקר, איסוף או ניתוח נתונים שגוי ועוד). בנוסף, ישנו סיכון למספר סוגי הטיות, כגון הטיית עובד האופיינית במחקר עוקבה תעסוקתי פרוספקטיבי ונובעת מעצם העובדה שעובד אשר התקבל לעבודה מראש בריא יותר מאדם בן גילו שאיננו עובד והטיית היענות הנובעת מכך שהמשתתפים המסכימים להשתתף במחקר עוקבה שונים ממי שאינו משתתף במחקר. כמו כן, קיימות הטיות מידע כגון הטיית מרואיין בו הערכת התוצא מסתמכת על ראיון ולא ניתן לאמת אובייקטיבית את התוצא, הטיות של סיווג מוטעה של נתונים או ערפלנים (מצב בו קשר נסיבתי בין חשיפה לגורם הנבדק מתקיים כתוצאה מקיומו של גורם נוסף הקשור בשניהם). הטיות אלו עלולות להקשות על השוואה בין קבוצת החשופים והלא-חשופים ולהחליש בצורה משמעותית את המסקנות ממחקרים אלו. כמו כן, אם המחלה הנבדקת היא קצרת מועד או נדירה, יחסים זמניים בין חשיפה לתוצאה עלולים להיעלם מעיני החוקר או שייווצר צורך בקבוצת עוקבה גדולה ויקשה בצורה משמעותית את המחקר^[5]^[4].

אובדן למעקב/קטימה

זהו מצב המתרחש כאשר כמות המשתתפים המסיימת את ניסוי העוקבה קטנה מכמות המשתתפים בתחילתו עקב נשירת משתתפים. אובדן למעקב נגרם כתוצאה ממכלול גורמים: שינוי מקום מגורים, מקום עבודה, סטטוס משפחתי ועוד. אובדן למעקב עלול לגרום להטייה באומדן הקשר. ישנן מספר דרכים מקובלות שהוכחו כיעילות בהקטנת קטימה במחקרים, כגון איסוף מידע חוץ-מחקרי (אינו קשור לגורם החשיפה הנבדק) רב ככל-הניתן על המשתתפים. רישום שמות חברים, קרובי משפחה, אמצעי תקשורת מעודכנים, כלי רכב בבעלות המשתתפים ואף עבר צבאי עוזרים לייחד כל פרט ולתחזק הקשר עמו^[6].

הנחות יסוד למקרים בהם מתרחש אובדן למעקב:

המשתתפים שנשרו ממעקב דומים במאפייניהם לאלו שנותרו בו.
שיעור היארעות של תוצא בריאותי מסוים (מחלה למשל) בקרב הנושרים דומה לשיעור היארעות בקרב הנותרים.
לא ניתן להתעלם מהמשתתפים שנשרו ולהזניח אותם בעת חישוב המדדים הסטטיסטיים.

במקרים בהם הנחות אלו מתקיימות, נהוג לחשב את שיעור היארעות כיחס בין מספר אירועי התוצא שנצפו לגודל העוקבה ההתחלתי פחות חצי מאירועי הקטימה.

אם הנחות בסיס אלו לא מתקיימות, נוצרת הטיה דפרנציאלית בה לא ניתן יהיה לחשב את שיעורי היארעות בצורה זו וקיים חשש לשיבוש מדדי הקשר בין החשופים ללא-חשופים.

סוגי מחקרי עוקבה

מחקרי עוקבה יכולים להיות מחקרי עוקבה פרוספקטיביים, רטרוספקטיביים או מעורבים.

מחקרי עוקבה פרוספקטיביים

במחקרים מסוג זה מתבצע מעקב אחר קבוצת אנשים בעלי מאפיינים ותכונות זהות עד כמה שניתן מלבד גורם החשיפה הנבדק למשך פרק זמן מוגדר כדי לקבוע את השפעת החשיפה לגורם זה על מצב חולי מסוים. עיקר חשיבותם של מחקרים מסוג זה מתבטאת בחקר האטיולוגיה של מחלות והפרעות שונות.

שלב ראשון במחקרי עוקבה פרוספקטיביים הוא הגדרה מיהם האנשים שירכיבו את קבוצת ה״חשופים״ ואת קבוצת ה״לא חשופים״ אחריהם נרצה לבצע מעקב. לאחר מכן, ישנו צורך לאתר ולגייס אנשים המתאימים לקרטריונים הייחודיים של המחקר ולאסוף מידע התחלתי רב ככל האפשר (למשל מצב בריאותי עדכני, אורחות חיים וכו׳). בשלב השני מתבצע המעקב עצמו, שלב שיכול לקחת שנים עד עשורים, כדי לקבוע האם ומתי האנשים בעוקבה ייפתחו מחלה, האם ישנו קשר וכיצד רמות החשיפה משפיעות על התחלואה.

עיקרון מרכזי בביצוע מחקר פרוספקטיבי אשר נתוניו נאספים בזמן אמת מתבטא בכך שבנקודת תחילתו של המחקר אף אחד מהמשתתפים המרכיבים את העוקבה לא פיתח עדיין את התוצר הנחקר. לאחר סיום תקופת העוקבה, החוקרים ישתמשו במידע שנאסף כדי להרכיב היפותזה על הקשר בין חשיפה לגורמי הסיכון לבין היארעות המחלה.

יתרון בולט של סוג מחקר זה נגזר ישירות מיכולת לעצב את מחקר העוקבה, תיעוד מדויק ובפרקי זמן קבועים תוך הקפדה על צמצום נשירת משתתפים. ניתן לומר איפוא שתוצאות ממחקר עוקבה פרוספקטיבי הן האמינות ביותר בקטגוריה של מחקרים תצפיתיים וחזקות משמעותית מתוצאות שיתקבלו ממחקרי חתך או ממחקרים רטרוספקטיביים. עם זאת, חשוב לשים לב שזהו עדיין מחקר תצפיתי בו החוקר אינו שולט על תנאי הניסוי ואף לא על רמות החשיפה אלא משמש כצופה בלבד. בנוסף, מעקב אחר קבוצת משתתפים גדולה למשך תקופת זמן של שנים יכול להוביל ליחס נשירת משתתפים גבוה, יקר ליישום ובסופו עלולה להצטבר מסת נתונים שפענוחם יכול לקחת זמן רב^[4]^[7]^[8].

מחקרי עוקבה רטרוספקטיביים/היסטוריים

אלו הם סוגי מחקר בהם ישנו מבט לאחור לאירועים שהתרחשו בעבר. העיקרון הבסיסי של עוקבה בו נלקחות שתי קבוצות, חשופים ולא-חשופים, הזהות במרבית המאפיינים מלבד גורם החשיפה הנבדק נשמר גם בסוג מחקר זה.

השלב הראשוני של המחקר כולל איתור וגיוס מאגרי מידע של עוקבות מתאימות העונות על הקריטריונים אותם הגדיר החוקר. בתום שלב זה, ישנו צורך בקביעת פרק זמן מוגדר בו ייאספו נתונים שתועדו על קבוצות אלו. במילים אחרות, רק איסוף הנתונים מתרחש בהווה (לדוגמה, היארעות של מקרי שבץ בקרב טבעונים בין השנים 2000–2010) כך שניתן לומר כי פרק הזמן שלוקח ליישם מחקרים מסוג זה הוא פרק הזמן הלוקחים תהליכי ההחלטה על הקבוצות המשתתפות בניסוי ופענוח הנתונים. בשלב האחרון, לאחר בחינה מדוקדקת של הנתונים, יתקבלו מדדי קשר שיעזרו לחוקר לבסס הערכה לגבי עוצמת הקשר בין חשיפה לתוצאה.

בהתחשב בעובדות אלו, ניתן לציין כי למחקרים רטרוספקטיביים ישנם מספר יתרונות ביחס למחקרים פרוספקטיביים. במחקרי עוקבה רטרוספקטיביים יידרש זמן קצר ואמצעים כלכליים מועטים בצורה משמעותית ממחקרים פרוספקטיביים אף על פי שהם מכילים את יתרונותיו של מחקר עוקבה. עריכת מחקר רטרוספקטיבי טומן בחובו מספר חסרונות: מכיוון שהעוקבה נערכה בעבר והנתונים שתועדו הם הנתונים היחידים שעומדים לרשותו של החוקר, מאפיינים סטטיסטים שלא נמדדו לא יוכלו להיות משוחזרים. בנוסף, מחקר זה לא מעניק לחוקר שמסתכל על התוצאות במבט לאחור אפשרות לשלוט על מרווחי הזמן בהן נלקחו התוצאות ו/או דיוק התוצאות כך שהוא נאלץ להסתמך על עבודתם של חוקרים אחרים כך שהסיכון להטיות במחקר גוברות.

מחקר עוקבה מעורב

מחקר המשלב מידע שנאסף רטרוספקטיבית ומידע שיאסף בהווה ובעתיד בצורה פרוספקטיבית תחת אותה עוקבה. סוג מחקר זה מתאים למקרים בהם לחשיפה יש הן השפעה קצרת טווח והן השפעה ארוכת טווח, כמו למשל חשיפה לכימיקל המעלה את הסיכון למומים (למשל תרופות טרטוגניות) בטווח הקצר ולסרטן בטווח הארוך^[6].

שילוב של מחקר עוקבה פרוספקטיבי יחד עם מחקר עוקבה רטרוספקטיבי מאחד איפוא גם את יתרונותיו וחסרונותיו של כל מחקר, כך שבעוד מחקר עוקבה כזה הוא יחסית קצר וזול ליישום הוא משתמש בנתונים ראשוניים שנאספו בעבר ולא בהכרח מתאימים לניסוי העכשווי ועלול לחול בהם שינויים בזמן שחלף עד תחילתה של העוקבה הפרוספקטיבית (למשל שינוי הגדרת החשיפה או התוצא עם השנים).

יישום

ברפואה, מחקר עוקבה משמש לעיתים קרובות כדי להשיג ראיות על מנת להפריך חשד (היפותזה) לקשר סיבתי אפשרי בין חשיפה מסוימת (לדוגמה סיגריות) לתוצאה מסוימת (לדוגמה סרטן). ככל שמצטברים יותר כישלונות בניסיון הפרכת ההיפותזה, הביטחון בכך שאכן מדובר על קשר סיבתי עולה. לדוגמה, במחקר על הקשר בין עישון סיגריות לסרטן ריאות, יאספו נתונים לגבי מינון העישון בקרב קבוצת אנשים ולאחר מכן יתבצע מעקב לאורך זמן ותיעוד של מקרי סרטן ריאות חדשים המתרחשים בקבוצת אנשים זו.

דוגמאות בולטות של מחקרי עוקבה

מחקר פרמינגהם

מחקר פרמינגהם (The Framingham Heart Study; בקיצור FHS) הוא מחקר עוקבה מהפכני שנערך בחסות ״המכון הלאומי ללב ריאות ודם״ (National Heart, Lung, and Blood Institute; בקיצור NHLBI) האמריקאי, הגדיר את גורמי הסיכון למחלות קרדיווסקולריות (CVD) ועיצב בצורה משמעותית את קווי המניעה הבריאותיים ממחלות אלו לציבור הרחב.

עיר זו נבחרה למחקר עקב קרבתה לעיר המרכזית בוסטון בה ישנם קרדיולוגים רבים בפקולטה לרפואה השייכת לאוניברסיטת הרווארד שהביעו התלהבות רבה לקחת חלק במחקר כזה^[9]. קבוצות העוקבה במחקרי ה-FHS נבדקו כל תקופה קבועה (בד״כ כל 2–4 שנים) מתחילת המחקר. בבדיקות תקופתיות אלו החוקרים אספו מידע רפואי, וערכו בדיקות קרדיווסקולריות מדוקדקות הכוללות אק״ג, בדיקות דימות, בדיקות דם ושתן ועוד. המחקר שהחל בשנת 1948 עם 5,209 משתתפים עדיין מתקיים בהווה (נכון לשנת 2015) כאשר מרבית המשתתפים הם דור שני ושלישי (ילדים ונכדים) של המשתתפים המקוריים^[10]. טרם עריכת מחקר זה, כמעט שלא היה קיים מידע אפידמיולוגי על מחלות לב ככלל או על הקשר בין יתר לחץ דם וטרשת עורקים למחלות קרדיווסקולריות בפרט. מחקר זה הוביל לאיסוף מידע כמותי ואיכותי במשך השנים כך שחלק ניכר מהמידע העכשווי הנוגע למחלות לב, כמו למשל השפעת תזונה, פעילות גופנית ונטילת תרופות (אספירין לדוגמה) מבוסס על מחקר זה.

תרומה למחקר

המחקר הוביל לפרסום סולם פרמינגהם שמטרתו להעריך את דרגת הסיכון של אדם לפתח מחלה קרדיווסקולרית (תסמונת תעוקה, אוטם בשריר הלב או מחלה כלילית) בטווח של כ-10 שנים. סולם פרמינגהם הראשון שפורסם כלל הערכה ע״פ גיל, מין, רמת ה״כולסטרול הטוב״ וה״כוסטרול הרע״ (HDL ו-LDL, בהתאמה), לחץ דם והטיפול בו אם קיים, סוכרת ועישון^[11]. במהלך העוקבה, במיוחד בשנות ה-90 המאוחרות, התפתחות הרפואה ושיטות המחקר הובילו למציאת ממצאים פיזיולוגיים (כגון חדר שמאלי מוגדל בלב) וגנים חשובים העלולים לתרום להתפחות אירוע מוחי ולכשל לבבי. במהלך שנות ה-2000, כתוצאה מניתוח מעמיק מהנתונים שהצטברו, עודכנו הערכים המגדירים מהו לחץ דם גבוה וההורמון אלדוסטרון הוכר כגורם העלול לגרום להתפתחותו של לחץ דם גבוה. בשנים אלו הוכנסו מספר תיקונים לסולם פרמינגהם כך שכעת הסולם בגרסתו המעודכנת מכיל התייחסות גם לדיסליפידיה (רמה גבוהה של טריגליצרידים יחד עם רמה נמוכה של HDL), טווח גילאים, רמת כולסטרול כללית וכן הוצאה מחלת הסכרת מהמדד (קיבלה התייחסות נפרדת). סולם מעודכן זה מסוגל להעריך מהם סיכויו של אדם לפתח מחלה קרדיווסקולרית בטווח של כ-30 שנה (במקום טווח של 10 שנים בסולם המקורי)^[12].

המחקר הארצי להתפתחות ילדים

המחקר הארצי להתפתחות ילדים (National Child Development Study; בקיצור NCDS) הוא מחקר עוקבה מתמשך העוקב אחר 17,416 אנשים שנולדו בשבוע ספציפי בחודש מרץ של שנת 1958 בבריטניה. המחקר, שהיה אמור להיות במקור ממוקד בהריון והשלכותיו, הפך עד מהרה למחקר רב-תחומי הנוגע בנושאים כגון חינוך, בריאות והתפתחות חברתית של המשתתפים מילדות עד לבגרות. המעקב אחר קבוצת המשתתפים בניסוי מתנהל בצורה של ״סבבים״, כאשר בכל סבב ישנו איסוף נתונים ובדיקות מקיפות (הן בריאותיות והן חברתיות). עד כה, המחקר מכיל 10 סבבים - משאל ראשוני בשנת 1958 ולאחריו עוד 9 סבבים בין השנים 1965–2013. מתוכנן סבב נוסף כאשר המשתתפים יגיעו לגיל 60 בשנת 2018. בזכות מחקר מקיף זה חלה התקדמות רבה בהבנת נושאים אלו ומעל ל-2,000 מאמרים שהתפרסמו בכתבי עת מדעיים נחשבים (בעיקר בתחומי הבריאות ומדעי החברה) מבוססים על מחקר זה^[13]^[14].

ראו גם

לקריאה נוספת

Teutsch, Steven M., and R. Elliott Churchill. Principles and practice of public health surveillance. Oxford University Press, USA, 2000.

קישורים חיצוניים

מדיה וקבצים בנושא מחקר עוקבה בוויקישיתוף

How the "ghost map" helped end a killer disease- הרצאה מאתר TED על התפרצות מחלת הכולרה בשנת 1854 בלונדון והשפעתה על המדע.

הערות שוליים

^ Lorna Fewtrell, Jamie Bartram, Water Quality: Guidelines, Standards, and Health : Assessment of Risk and Risk Management for Water-related Infectious Disease, IWA Publishing, 2001-01-01
^ Centers for Disease Control and Prevention, Principles of epidemiology in public health practice: an introduction to applied epidemiology and biostatistics, U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, 2006
^ A. K. Akobeng, Understanding randomised controlled trials, Archives of Disease in Childhood 90, 2005-08-01, עמ' 840–844 doi: 10.1136/adc.2004.058222
^ ¹ ² ³ Centers for Disease Control and Prevention, Principles of epidemiology in public health practice: an introduction to applied epidemiology and biostatistics, U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, 2006
^ ¹ ² Lorna Fewtrell, Jamie Bartram, Water Quality: Guidelines, Standards, and Health : Assessment of Risk and Risk Management for Water-related Infectious Disease, IWA Publishing, 2001-01-01
^ ¹ ² ³ ⁴ Hennekens, Charles H., Julie E. Buring, and Sherry L. Mayrent., Epidemiology in medicine, Philadelphia, PA, USA: Boston: Little Brown and Company, 1987
^ "Caerphilly and Speedwell collaborative heart disease studies. The Caerphilly and Speedwell Collaborative Group". Journal of Epidemiology and Community Health. 38: 259–262. 1984-09-01.
^ Kenneth F. Adams, Arthur Schatzkin, Tamara B. Harris, Victor Kipnis, Overweight, obesity, and mortality in a large prospective cohort of persons 50 to 71 years old, The New England Journal of Medicine 355, 2006-08-24, עמ' 763-778 doi: 10.1056/NEJMoa055643
^ Syed S. Mahmood, Daniel Levy, Ramachandran S. Vasan, Thomas J. Wang, The Framingham Heart Study and the epidemiology of cardiovascular disease: a historical perspective, Lancet (London, England) 383, 2014-03-15, עמ' 999-1008 doi: 10.1016/S0140-6736(13)61752-3
^ Connie W. Tsao, Ramachandran S. Vasan, Cohort Profile: The Framingham Heart Study (FHS): overview of milestones in cardiovascular epidemiology, International Journal of Epidemiology 44, 2015-12-01, עמ' 1800-1813 doi: 10.1093/ije/dyv337
^ "Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report". Circulation. 106: 3143–3421. 2002-12-17.
^ Research Milestones | Framingham Heart Study, www.framinghamheartstudy.org (ארכיון)
^ Chris Power, Jane Elliott, Cohort profile: 1958 British birth cohort (National Child Development Study), International Journal of Epidemiology 35, 2006-02-01, עמ' 34-41 doi: 10.1093/ije/dyi183
^ History of the National Child Development Study - Centre for Longitudinal Studies, www.cls.ioe.ac.uk

[:0-1] Lorna Fewtrell, Jamie Bartram, Water Quality: Guidelines, Standards, and Health : Assessment of Risk and Risk Management for Water-related Infectious Disease, IWA Publishing, 2001-01-01

[:1-2] Centers for Disease Control and Prevention, Principles of epidemiology in public health practice: an introduction to applied epidemiology and biostatistics, U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, 2006

[3] A. K. Akobeng, Understanding randomised controlled trials, Archives of Disease in Childhood 90, 2005-08-01, עמ' 840–844 doi: 10.1136/adc.2004.058222

[:12-4] ¹ ² ³ Centers for Disease Control and Prevention, Principles of epidemiology in public health practice: an introduction to applied epidemiology and biostatistics, U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, 2006

[:02-5] ¹ ² Lorna Fewtrell, Jamie Bartram, Water Quality: Guidelines, Standards, and Health : Assessment of Risk and Risk Management for Water-related Infectious Disease, IWA Publishing, 2001-01-01

[:2-6] ¹ ² ³ ⁴ Hennekens, Charles H., Julie E. Buring, and Sherry L. Mayrent., Epidemiology in medicine, Philadelphia, PA, USA: Boston: Little Brown and Company, 1987

[7] "Caerphilly and Speedwell collaborative heart disease studies. The Caerphilly and Speedwell Collaborative Group". Journal of Epidemiology and Community Health. 38: 259–262. 1984-09-01.

[8] Kenneth F. Adams, Arthur Schatzkin, Tamara B. Harris, Victor Kipnis, Overweight, obesity, and mortality in a large prospective cohort of persons 50 to 71 years old, The New England Journal of Medicine 355, 2006-08-24, עמ' 763-778 doi: 10.1056/NEJMoa055643

[9] Syed S. Mahmood, Daniel Levy, Ramachandran S. Vasan, Thomas J. Wang, The Framingham Heart Study and the epidemiology of cardiovascular disease: a historical perspective, Lancet (London, England) 383, 2014-03-15, עמ' 999-1008 doi: 10.1016/S0140-6736(13)61752-3

[10] Connie W. Tsao, Ramachandran S. Vasan, Cohort Profile: The Framingham Heart Study (FHS): overview of milestones in cardiovascular epidemiology, International Journal of Epidemiology 44, 2015-12-01, עמ' 1800-1813 doi: 10.1093/ije/dyv337

[11] "Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report". Circulation. 106: 3143–3421. 2002-12-17.

[12] Research Milestones | Framingham Heart Study, www.framinghamheartstudy.org (ארכיון)

[13] Chris Power, Jane Elliott, Cohort profile: 1958 British birth cohort (National Child Development Study), International Journal of Epidemiology 35, 2006-02-01, עמ' 34-41 doi: 10.1093/ije/dyi183

[14] History of the National Child Development Study - Centre for Longitudinal Studies, www.cls.ioe.ac.uk

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]